靶向治疗主要是针对肿瘤的病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗和干预。在CLL的治疗中主要以蛋白激酶抑制剂为主。在早期的试验中，激酶抑制剂在CLL患者身上显示出了较高的应答率和持久的缓解率。此外，在副作用方面，激酶抑制剂也出现了与化疗相比少见的副作用，对于高危或者化疗耐药的CLL患者来说，激酶抑制剂不仅反应良好，且不易出现骨髓抑制等现象。
目前主要应用于慢性淋巴细胞白血病的激酶抑制剂主要有：BTK抑制剂Ibrutinib和Acalabrutinib， PI3Kδ抑制剂Idelalisib和Idelalisib联合其他疗法，双PI3K抑制剂duvelisib，SYK抑制剂Fostamatinib。抗凋亡蛋白bcl-2拮抗剂是除蛋白激酶抑制剂外另一种新型靶向分子药物。其中以Venetoclax为代表，Venetoclax是一种口服小分子抑制剂。
不仅单独治疗有效，Venetoclax联合利妥昔单抗形成的VR疗法更可形成41%的完全缓解率。另一项三期的VR疗法试验显示大大提高了复发或难治性CLL患者的无疾病进展率：2年的无疾病进展率为84.9%；而Bendamustine联合利妥昔单抗的BR则仅为36.3%，比VR疗法低了好几倍。目前，Venetoclax已在美国被批准用于治疗至少接受过一种疗法的CLL患者。
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