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决定PD1免疫疗法有效的前提条件是什么

时间:2018-08-25 09:26 来源:康必行 作者:康必行医疗旅游

  目前学术界普遍认为PD1阻断主要通过抑制TCR信号转导来逆转衰竭T细胞(进行性功能丧失),而不是在T细胞应答的激活和效应阶段。可现在越来越多的证据表明,除此之外,PD1阻断还能靶向未衰竭的T细胞,且其在T细胞应答的早期阶段及免疫监视过程中也发挥了一定的作用。研究者首先通过TIRF显微镜发现,在PD-1与PD-L1相互作用的30s内,CD28与PD-1会在TCR附近短暂的向心聚集成簇,有利于活化的PD-1对CD28的去磷酸化作用。

PD1

  随后他们构建了无细胞生物重建系统证明了,PD-1与PD-L1的结合可导致PD-1细胞质结构域中的两种酪氨酸(Y224和Y248)在激酶Lck的作用下磷酸化,进而募集了细胞溶质酪氨酸磷酸酶SHP2来使PD-1本身以及CD28去磷酸化,进而可终止CD28信号传递并调节免疫抑制功能。接着,他们鉴定了PD-1结合磷酸酶SHP2的直接靶标,并发现相比于TCR,CD28会成为PD-1阻断后的优选靶标,其次便是能磷酸化TCR、CD28和PD-1的酪氨酸激酶Lck。

  另外,在完整的细胞体系中,相较于TCR,也是CD28在PD-1活化中优先被去磷酸化,反映出PD-1主要通过灭活CD28信号来抑制T细胞的功能。因而,研究中证实了PD-1活化后可直接靶向CD28的胞质区域,且具有比T细胞受体下游分子更高的亲和力,进一步强调了CD28和PD-1通路之间的相互作用,为PD-1免疫疗法的分子间相互作用的提供了新的见解。与此同时,也证明了CD28/B7共刺激途径在慢性病毒感染和癌症小鼠模型中有效的PD-1治疗和PD-1+ CD8 T细胞增值是必需的。  

  详情请访问  PD-1  http://pd1.kangbixing.com/



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(责任编辑:康必行-小喆)
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