有关一代靶向药物克唑替尼对比二代阿来替尼的研究有三项：针对日本人群的J-ALEX研究，针对全球人群（除去日本）的ALEX研究（神奇的数字34.8即来自此研究），针对东亚人群的ALESIA研究。三项研究结果均显示：目前对于ALK阳性晚期NSCLC的一线最优治疗选择已不是克唑替尼，而是阿来替尼。但是阿来替尼也会耐药，那阿来替尼耐药后怎么办呢？
旁路激活及其他原因的耐药在后续靶向治疗方案不确定的情况下可选择化疗方案；对于三个最常见的ALK二次耐药突变：G1202R，V1180L，I1171T/N/S，Lin JJ的研究显示了Brigatinib具有有限的临床效益。而三代TKI药物Lorlatinib对这三个耐药位点产生作用。
Lorlatinib是针对ALK和ROS1双靶点的能够穿透脑屏障的三代药物，针对该药物的2期临床实验将275名ALK及ROS1阳性患者分成不同的队列进行研究，其中剂量100mg，每天一次。近期其结果发表在柳叶刀上，研究结果显示不论是对于未曾接受治疗或接受一种、两种、三种TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者都有实质性的疾病控制率。
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