BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的有效性已经得到公认，但很少有患者能达到肿瘤完全缓解。通过研究黑色素瘤细胞对抑制剂的逃避，研究者发现了许多BRAF抑制剂的耐药机制。有些黑色素瘤的耐药性是通过重新激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）途径，研究中发现抑制剂治疗后的黑色素瘤出现NRAS、CRAF和MEK的突变和/或过表达。
而通过研究BRAF突变的黑色素瘤细胞系，发现抑制剂处理后，细胞系通过ERK激活介导的耐药性的产生并不依赖于BRAF的活性。只有在通路中的三种RAS亚型均被抑制的时候，ERK的激活才能被成功抑制，提示这些肿瘤细胞能够在不同的RAS亚型间进行内部转换从而保持持续的异常增殖。在相同细胞系的研究中还发现，抑制MEK是阻止细胞增殖的有效途径。另
一个明确的耐药机制与COT的表达有关，COT蛋白也通过ERK的活化重新激活MAPK途径从而引起细胞增殖。此外，黑色素瘤还可通过激活AKT途径逃避抑制，在文献中描述了两种机制：第一种是PDGFRβ（血小板源性生长因子受体β）的上调，第二种是IGF-1R（胰岛素样生长因子1受体）的表达增加。这两种跨膜蛋白通过激活PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）从而激活AKT途径引起抑制剂治疗耐药。
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