多发性骨髓瘤有很多耐药因素，其中细胞分子遗传学的异常与耐药及患者的预后密切相关。目前，与多发性骨髓瘤耐药相关的细胞遗传学异常最主要的是p53基因缺失或突变。p53基因是最重要的抑癌基因，且很多药物的代谢需要通过p53基因作用通路发挥作用。一旦p53基因缺失/突变，凡是需要通过p53这个途径发挥作用的药物都将产生耐药。
还有其他遗传学异常也可能与耐药相关。例如，1q21扩增，就是CKS1β基因扩增，我们的研究结果和国外的一些结果都提示，它可能与硼替佐米耐药有一定相关性。此外，免疫调节剂沙利度胺、来那度胺通过骨架蛋白CRBN及其下游的2个淋巴细胞转录因子IKZF1和IKZF3发挥作用，这些基因或蛋白表达异常都会导致免疫调节剂耐药。
细胞分子遗传学是多发性骨髓瘤耐药的重要机制，但不是唯一机制。多发性骨髓瘤耐药还有其他因素，比如说肿瘤微环境，它对骨髓瘤细胞有保护作用。我们既往的研究显示，骨髓瘤的间充质细胞或间充质干细胞能保护多发性骨髓瘤细胞抵抗传统化疗药物及硼替佐米等药物的作用。
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