本案例首次报道了一名EGFR L861Q和CDK4共突变肺癌患者，其对厄洛替尼和阿法替尼耐药，但对阿法替尼联用帕博西尼敏感。患者为吸烟男性，62岁。2017年10月，因外伤接受胸部CT扫描；右肺中叶发现占位性病变，病理诊断为肺鳞状细胞癌（LUSC）。PCR检出EGFR L861Q突变。分别口服厄洛替尼和阿法替尼治疗2个月和3个月。然后分别给予permbrolizumab联合局部放疗6个月和nivolumab联合局部放疗6个月的治疗，复查CT扫描显示胸壁和肺转移结节增大，提示疾病进展。

　　之后，患者接受TP化疗方案和恩度治疗。6个月后，头部MRI显示双侧额叶、右侧顶叶、右侧小脑有异常信号，并考虑了肿瘤转移的可能性。通过对肿瘤组织的全面基因组分析，发现了EGFR L861Q突变、CDK4 CNV(6.59倍)突变和MDM2 CNV(7.19倍)突变。

　　经分析，CDK4的异常调控促进了多种癌症的肿瘤发生，CDK4和CDK6的突变可能是EGFR-TKI的耐药因素，而在肺癌中使用CDK4和CDK6抑制剂可以逆转EGFR-TKI的耐药。帕博西尼是CDK4/6的抑制剂，已被用于治疗HR阳性的晚期乳腺癌患者，并在肺癌等其他癌症类型中进行了研究。

　　患者休息7天后，给予其帕博西尼(100 mg/d)联合阿法替尼(40 mg/d)的治疗。口服期间出现1级骨髓抑制、血小板减少、轻度贫血，7天后好转。方案实施2个月后，CT显示右前外侧胸壁及右腋中线不规则软组织肿块缩小，右肺4个结节基本消失，病情部分缓解(PR)，癌胚抗原(CEA)水平持续下降。

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　　有共突变的NSCLC患者比单纯有EGFR突变的患者更容易发生耐药，且对前者的有效治疗方法有限。因此，对于耐药患者，应尽可能选择更全面的基因检测，以确认共突变情况，及时调整用药。

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　　本案例首次研究了非小细胞肺癌中EGFR和CDK4突变情况下的用药选择，发现其对厄洛替尼和阿法替尼耐药，但阿法替尼联合帕博西尼显示出对患者具有显著获益。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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