慢性肝病会导致肝脏发生慢性炎症、纤维化和异常肝细胞再生。这些病理变化会进一步导致肝硬化，并使肝细胞发生一系列的遗传和表观遗传改变；这些遗传和表观遗传改变最终会导致异常增生结节的形成。在其他分子病理变化的作用下，异常增生的细胞会获得增殖、侵袭和生存优势，逐步完成向HCC的转变。非肝硬化患者或非病毒性肝炎患者也会发生HCC.

　　处于相同临床分期的HCC患者可具有不同的分子亚型。这些亚型与患者的临床和组织学特征密切相关。HCC的分子亚型大致可以分为2类：增生型和非增生型。增生型最常见于HBV感染患者，这一类型的分子和组织学特征包括：血清中甲胎蛋白水平较高、癌细胞分化程度低、染色体不稳定、TP53突变和癌症信号通路的激活(如RAS-MAPK通路、AKT-mTOR通路)。此外，增生型HCC含有大量与不良预后相关的基因标签，非增生型HCC含有更多的CTNNB1突变，其基因表达模式与正常肝细胞类似。

　　肝癌细胞会发生一系列的基因突变和染色体异常。TERT启动子区突变是HCC最为常见的异常性改变，可发生在约60%的HCC患者中。TERT启动子区突变也可以发生在异常增生结节中。TERT启动子区是HBV基因组的常见插入位点；除此之外，Ⅱ型腺相关病毒的基因组也能插入到TERT启动子区，但其发生率较低(约5%)。其他的基因突变包括TP53突变(影响细胞细胞周期)、CTNNB1和AXIN1突变(影响WNT信号通路)以及ARID1A和ARID2突变(影响染色体重塑)。在所有实体肿瘤中，HCC的体细胞突变最少，并且这些突变均未成为HCC的治疗靶点。

　　一共有573例晚期肝癌患者入组该研究，按照2：1的比例随机接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。此前，这些患者均接受过索拉菲尼治疗，剂量大于400mg/d且持续20天以上，但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数（87%）为BCLC C期。

　　瑞戈非尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面，两组患者的OS分别为10.6月和7.8月（HR=0.62，P<0.001），也就是说，药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月，这点与索拉菲尼相似。此外，中位PFS分别为3.1月和1.5月（HR=0.46，P<0.001）；中位TTP分别为3.2月和1.5月（HR=0.44，P<0.001）。治疗组的疾病控制率亦更高（65.2% vs 36.1%，P<0.001），两组患者的客观缓解率（ORR）分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞戈非尼组的ORR,这个数据很吸引人，因为索拉菲尼的ORR只有2%，而瑞戈非尼的ORR达到了10%，这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。

　　但是介于对照组也有4.1%的缓解率，这就比较奇怪了，SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%，这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应，或者来自于影像学检查的错误判断。瑞戈非尼的副作用算是可以耐受，3级以上的副作用方面，瑞戈非尼主要增加高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、乏力（9.1% vs 4.7%）和腹泻（3.2% vs 0%）的发生率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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