达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案进入中国后，获批用于BRAFV600突变的黑色素瘤术后辅助或不可切除晚期黑色素瘤患者，随后中国人群研究数据在2020年ESMO大会上报道，其中一线治疗患者ORR高达86.7%，PFS达11.2个月，OS长达24个月，肯定了双靶对于中国黑色素瘤患者的疗效。随着药物进入临床使用，双靶治疗安全性管理引发临床医生关注，尤其是双靶的发热管理是关注的重点之一。2021年ASCO年会公布了COMBI-APlus辅助靶向治疗研究的最新数据，提出了新的发热管理流程，相比COMBI-AD辅助靶向治疗研究的发热历史数据，降低严重发热的发生率、因发热导致的住院和停药，为临床管理提供了更多参考。

　　基于对达拉非尼联合曲美替尼治疗的临床研究（包括黑色素瘤COMBI-d/v研究，COMBI-AD研究及肺癌注册研究）以及上市后安全性监测数据库中的患者发热数据进行分析，中位发热发生时间第27天，29%的患者经历3次及以上发热。仍需要探索更为有效的发热管理策略。

　　COMBI-APlus研究是一项关于达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗开放标签的IIIb期研究，目的评估更优的发热管理策略，入组552例BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者，接受1年口服达拉非尼（150mg,BID每日两次）联合曲美替尼（2mg,QD每日1次）的治疗，患者将从治疗第1天接受发热管理流程，药物剂量调整或暂停以管理与治疗相关的不良反应。研究分为治疗期和随访期两个阶段，在治疗期，患者接受12个月的双靶治疗，在随访期，患者从首次给药日期开始随访24个月，以确定复发，并从研究结束时开始随访，以确定总生存率。本研究的主要目的是相比COMBI-AD辅助治疗研究发热历史数据，新的发热管理流程是否能降低综合发热率（包括3到4级发热、发热所致住院或永久性停药比率）。

　　COMBI-APlus研究达到了其主要终点，即与COMBI-AD的历史数据（20%）相比，COMBI-APlus综合发热率显著改善仅有8.0%（95%CI,5.9%~10.6%），3/4级发热率为3.8%，发热导致住院率为4.3%，发热导致永久停药率为2.4%。从疗效角度来看，COMBI-APlus的 12个月时RFS率是91.8%，这与COMBI-AD的12个月RFS率（88%）相比是类似的，所以新的发热管理流程不会影响疗效。

　　新的发热管理流程：

　　对患者进行有关发热（≥38°C）及其相关综合征（寒战、盗汗或流感样症状）的教育，以确保及时识别和报告。

　　对于首次出现的发热（≥38°C），达拉非尼和曲美替尼立即同停双药，退热（<38°C）至少24小时后以相同剂量重启双药，对于反复出现的发热。如果不能通过中断或预防性类固醇治疗，则调整剂量：达拉非尼起始剂量为150mg BID, 梯度调整剂量分别为100mg BID、75mg BID、50mg BID,曲美替尼起始剂量为2mg QD, 梯度调整剂量分别为1.5mg QD、1.0mg QD.

　　不允许达拉非尼剂量低于50mg BID及曲美替尼剂量低于1.0mg QD

　　推荐立即给予非甾体抗炎药（NSAID）、扑热息痛或安乃近进行退热治疗。

　　推荐口服皮质类固醇（即强的松10毫克/天）至少5天或按照临床指示。

　　没有脱水迹象的受试者应鼓励口服补水。对于伴有脱水/低血压的发热患者，建议静脉补水。

　　COMBI-APlus研究中新的发热管理策略，能够有效降低综合发热率（3到4级发热、发热所致住院或永久性停药）。目前达拉非尼联合曲美替尼是国内首个且唯一进入国家医保目录的黑色素瘤辅助治疗药物，写入《2020年CSCO黑色素瘤诊治指南》皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐，期待双靶治疗为中国BRAF突变患者带来更多获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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