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米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)可用于治疗急性髓系白血病?

时间:2021-07-05 10:16 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       耗时13年以后,根据米哚妥林在RATIFY试验中的结果,FDA于2017年4月批准米哚妥林可与化疗药物联用治疗FLT3阳性的AML初治患者。这是该适应症15年来的首款新药,也是第一款与化疗药联用的靶向疗法。

  米哚妥林是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种激酶,包括原癌基因c-Kit(KIT)、血小板衍生生长因子(PDGFR)-α/-β、蛋白激酶C( PKC)、脾相关酪氨酸激酶(SYK)、细胞Src激酶(SRC)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1 / -2,起初作为星形孢菌素的替代化合物开发用于抑制PKC.米哚妥林的抗AML活性首次是在2002年的一项药物筛选中发现的,Weisberg等人发现米哚妥林的可以在FLT3突变的Ba / F3白血病细胞和小鼠模型中诱导细胞G1期停滞和细胞凋亡。在随后的研究中,Grundler等人证明了米哚妥林可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白,该蛋白被认为是AML中最常见和最具危险性的突变之一。

  RATIFY实验从13个AML协作组(225个地点)共招募了3277名初诊FLT3- ITD或FLT3- TKD AML患者,年龄均在18-60岁之间。经过筛选之后,共纳入了717名患者,随机分配到米哚妥林或安慰剂组,两组均联合DA“3+7”诱导疗法、大剂量阿糖胞苷巩固疗法(最多4次巩固)。最后,进行12个月的米哚妥林或安慰剂的维持治疗。治疗组在诱导治疗和每个巩固周期的第8-21天,每天两次以50 mg的剂量服用米哚妥林。在维持期间,从第1个周期的第1天起连续每天不间断地两次服用米哚妥林 50 mg.为了保证快速的FLT3突变检测,并方便在不同国家/地区的多个地点进行患者招募,多方合作共同努力建立了一种有效的基于PCR的FLT3突变测定方法,周转时间少于48小时。这个方法的建立可以使患者快速进入试验当中,通常在出现AML症状的4至5天内。

米哚妥林

  基于所属突变类型和频率对患者进行分层,FLT3突变分为3组:FLT3- TKD、高等位基因比例FLT3-ITD(> 0.70)和低的等位基因比例FLT3-ITD(</ = 0.70)。该试验的主要终点是总生存期(允许使用移植治疗)。RATIFY试验表明,与仅接受传统诱导治疗的安慰剂组相比,米哚妥林组的患者的4年总生存率有显著提高(51.4%vs.44.3%,HR=0.78,p= 0.009)。根据方案反应评估(从开始诱导之后的60天),两组之间的完全缓解率无显著差异(58.9%vs.53.5%,p = 0.15)。但在方案指定的60天评估时间点之后,患者中又有14%获得了CR:米哚妥林组增加了32位患者,对照组增加了25位患者,从而实现了意向性治疗的CR分别为米哚妥林组68%,对照组61%(p = 0.04),差异显著。值得注意的是,研究中所有患者接受米哚妥林治疗的中位持续时间为3个月,因为许多缓解的患者接受了异基因干细胞移植(ASCT),因此仅接受了2至3个疗程的治疗。而使用米哚妥林进行ASCT后维持治疗不是本研究的一部分。值得一提的是,纳入RATIFY研究的FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05.在事后分析中,使用任意选择的0.7作为FLT3等位基因比率截止值(以区分RATIFY作者所谓的高≥0.7与低等位基因比率<0.7)分析时,并未能从统计学上发现高低两组的临床获益有差异。因此我们可以从RATIFY数据得出的结论是:对于FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05的患者,均应推荐使用米哚妥林进行治疗;而对于小于0.05的患者,目前没有相关数据。

  米哚妥林最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛。鉴于米哚妥林的胃肠道副作用,建议在给药前使用预防性止吐药,例如恩丹西酮、奥氮平或劳拉西泮。尽管在健康个体中,米哚妥林与QTc延长无关,但使用米哚妥林的AML患者中有10.1%的QTc延长,而安慰剂组为5.7%,不过没有发现与QTc延长有关的临床事件。建议评估接受米哚妥林治疗的AML患者的QTc间隔时间,尤其是与其他延长QTc的药物(例如某些止吐药、喹诺酮和吡咯类药物)同时使用时应多加注意,或者避免他们同时使用。

  米哚妥林通过CYP3A4在肝脏中代谢为活性代谢物GGP6221和CGP52421,然后通过粪便排泄。当与酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑合用时,米哚妥林水平显着升高,而与利福平合用时,其水平降低。由于大多数AML患者通常是为了预防或治疗而使用第二代抗真菌药,因此有必要及时调整剂量并持续监测毒性。在同时服用强效CYP3A4抑制剂(如泊沙康唑或伏立康唑)的患者中,建议将米哚妥林的剂量减低至每次25 mg,每天两次。

  RATIFY是一项具有里程碑意义的研究,因为这是有史以来首次证明靶向生物标志物驱动的疗法在AML患者中的有效性,这是靶向疗法可行性的一个关键证据。RATIFY的成功促进了AML中许多其他的靶向治疗的进一步发展和批准。米哚妥林是15年来第一个获准用于AML适应症的新药。FLT3突变检测以及米哚妥林疗法已经成为美国和欧洲AML一线疗法中的一部分。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)治疗白血病患者的效果怎么样?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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