人体内DNA损伤有两种主要修复过程，一种是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复，另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复，其中一种是修复障碍，而另一种是可代偿。若两者同时障碍，则可能促进细胞的凋亡，这即是PARP抑制剂的作用机理-合成致死效应。奥拉帕利作为全球第一个获批上市的PARP抑制剂，已被FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者，其在其他肿瘤中的作用也逐渐被发现，有希望成为一种广谱的抗肿瘤药物。

　　2021年6月28日美国国家综合癌症网络NCCN将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。本次更新主要是根据2021ASCO临床肿瘤学会上发表的奥拉帕利OlympiA研究结果：对于复发高危、携带gBRCA1/2m的HER2阴性早期乳腺癌患者，在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗，进一步降低复发风险、提高治愈率。因此，也希望FDA早日批复奥拉帕利用于BRCA突变的高复发风险早期患者的强化辅助治疗，将奥拉帕利乳腺癌治疗阵线前移。

　　作为全球第一个获批上市的PARP抑制剂，奥拉帕利早在2014年12月就以胶囊剂型获批用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌。此后，奥拉帕利的适应症不断拓宽，获益人群扩大到了多个实体瘤治疗领域，并且在卵巢癌治疗中也拓展到铂敏感复发人群和HRD新诊断人群。2017年8月17日，美国FDA批准奥拉帕利片剂用于维持治疗复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者；2018年8月22日，奥拉帕利片剂在中国获批上市（胶囊剂型未在中国申报上市），推荐剂量为300mg,每日2次。后期试验和批准适应症均采用片剂，而不再使用胶囊；2021年第5版NCCN乳腺癌临床实践指南更是新增备注：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。

　　奥拉帕利的胶囊与片剂究竟有何不同，为什么会出现从胶囊到片剂的转换呢？

　　阿斯利康公司最初研发奥拉帕利时采用半固体分散系统，以月桂酰聚乙二醇甘油酯为辅料，使其溶解度得到一定的提高并增加生物利用度，研发出了奥拉帕利的胶囊剂型，然而其载药量有所限制（10%），也就是100mg胶囊中最多只能有10mg的奥拉帕利。后期阿斯利康公司又与艾伯维公司达成技术协议，开发出新的热熔挤压片剂。通过这种全新的技术，将纯的奥拉帕利晶体与聚维酮多聚物混合，然后经过240°的高温处理，奥拉帕利会气化并与多聚物形成气固分散体系，均匀分布于分散介质（聚维酮多聚物）中。通过这种方式，奥拉帕利的溶解度增加了10倍，药物载量远超胶囊剂型，达到25%，也就是说每100mg可以含有25mg的奥拉帕利，生物利用度也显著提高。药代动力学方面，一项剂量递增研究显示：两种剂型的奥拉帕利Cmax和AUC值与剂量增加几乎呈线性。但与胶囊相比，片剂吸收更迅速，在给药后0.5-2小时即可达到血药浓度峰值，而胶囊制剂常需要1-3小时。

　　此外，从Cmax比来看，奥拉帕利片剂的相对生物利用度高于胶囊；但在较低的片剂剂量中，两者AUC比相似；经过多次给药，奥拉帕利片剂300mg或400mg剂量的稳态暴露能够达到甚至超过奥拉帕利胶囊400mg的稳态暴露。安全性方面，奥拉帕利片剂300mgBID的安全性优于片剂400mgBID,因此奥拉帕利片剂剂量推荐为300mgBID.在疗效和安全性相似的情况下，将奥拉帕利从胶囊转变为片剂，能极大提高患者对治疗的依从性。奥拉帕利胶囊每粒含奥拉帕利50mg,要达到400mgBID的推荐剂量，患者需8粒/次，即16粒/日。而奥拉帕利片剂剂量为150mg,只需4片/日（即300mg/次BID），从很大程度上减少了患者服药负担。

　　奥拉帕利主要通过CYP3A4代谢，避免与强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等)或中效CYP3A抑制剂(如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊马替尼等)合用。如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg,每日2次。此外，强效CYP3A诱导剂(如苯妥英、利福平、卡马西平等)可能降低奥拉帕利血浆浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。

　　奥拉帕利与部分药物合用时会出现相互作用，可能需要调整给药剂量，需联系医生或药师调整剂量。常见的与奥拉帕利有相互作用的药物列举如下：

　　奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有CYP3A抑制剂，可能会影响奥拉帕利疗效。

　　咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，也有可能会影响药物疗效。

　　给药方法

　　奥拉帕利需口服给药，应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。奥拉帕利片剂水溶性很低，为增加溶解度，促进药物吸收，在药品生产过程中，将其与某种辅料经过特殊方法混合，制作成了一种特殊的剂型。掰开或研碎服用，会破坏药片结构，从而影响药物的吸收以及临床疗效。在进餐或空腹时均可服用。如果患者漏服一剂药物，若距离下次服药时间较近，可不补服，应按计划时间正常服用下一剂量。奥拉帕利通常是一天2次服用，因为不受食物影响，所以可以选择与早餐同服、睡前两个时间点，避免遗忘。

　　在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会在服药前期(前3个月)出现CTCAE1～2级不良反应，3～4级不良反应则需要调整药物剂量、中断甚至停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕利/奥拉帕尼(OLAPARIB)是晚期前列腺癌患者的福音？

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