研究309/KEYNOTE-775是一项评价乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗用于既往在任何背景下接受过一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者的多中心、随机、开放性、III期试验（ClinicalTrials.gov,NCT03517449）。盲态独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的双重主要终点为PFS和OS.次要终点包括BICR根据RECIST v1.1选择的ORR以及安全性/耐受性。在入组的827例患者中，697例患者属于错配修复完整型（pMMR），130例患者属于错配修复缺陷型（dMMR）。患者以1:1的比例随机接受乐伐替尼（20 mg,口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg,静脉[IV]注射，每3周一次）治疗最长35个周期（约2年）；或医生选择的化疗药物（TPC）：多柔比星（60 mg/m2IV,每3周1次，最大累积剂量为500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2IV,每28天为一个周期 [连续3周每周一次紫杉醇给药，停药1周]）。

　　本研究在所有入组人群（pMMR和dMMR）和pMMR亚组中均达到双重主要终点PFS（BICR根据RECIST v1.1评估）和OS以及次要有效性终点ORR（BICR根据RECIST v1.1评估）。所有入组人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。在所有入组人群中观察到PFS出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中乐伐替尼+帕博利珠单抗组（n=411）的疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56 [95% CI:0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS为7.2个月（95% CI:5.7-7.6；事件数=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS为3.8个月（95% CI:3.6-4.2；事件数=286）。此外，在所有入组人群中观察到OS出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中乐伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低38%（HR=0.62 [95% CI:0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS为18.3个月（95% CI:15.2-20.5；事件数=188），而接受TPC的患者的中位OS为11.4个月（95% CI:10.5-12.9；事件数=245）。乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的既定安全性特征大体一致。

　　在所有入组人群中，接受乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要有效性终点ORR为31.9%（95% CI:27.4-36.6），CR率为6.6%，PR率为25.3%，接受TPC的患者的ORR为14.7%（95% CI:11.418.4），CR率为2.6%，PR率为12.0%（ORR与TPC组的差异为17.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而接受TPC的患者为5.7个月（范围：0.0-24.2）。

　　所有入组人群和pMMR亚组的结果相似。在pMMR亚组中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60 [95% CI:0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS为6.6个月（95% CI:5.6-7.4；事件数=247），而接受TPC的患者的中位PFS为3.8个月（95% CI:3.6-5.0；事件数=238）。乐伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低32%（HR=0.68 [95% CI:0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS为17.4个月（95% CI:14.2-19.9；事件数=165），而接受TPC的患者的中位OS为12.0个月（95% CI:10.8-13.3；事件数=203）。接受乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要终点ORR为30.3%（95% CI:25.5-35.5），CR率为5.2%，PR率为25.1%，而接受TPC的患者的ORR为15.1%（95% CI:11.5-19.3），CR率为2.6%，PR率为12.5%（ORR与TPC组的差异为15.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位DOR为9.2个月（范围：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR为5.7个月（范围：0.0-24.2）。

　　在所有入组人群中，在乐伐替尼+帕博利珠单抗组（n=406）中，治疗中出现的不良事件（TEAE）（任何级别）导致30.8%的患者停用乐伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者停用乐伐替尼+帕博利珠单抗。在TPC组中（n=388），TEAE（任何级别）导致8.0%的患者终止化疗。乐伐替尼+帕博利珠单抗组5.7%的患者和TPC组4.9%的患者发生了5级TEAE（任何原因）。乐伐替尼+帕博利珠单抗组88.9%的患者和TPC组72.7%的患者发生了≥3级TEAE.在乐伐替尼+帕博利珠单抗组中，至少25%的患者发生的最常见TEAE（任何级别）为高血压（64.0%）、甲状腺功能减退症（57.4%）、腹泻（54.2%）、恶心（49.5%）、食欲减退（44.8%）、呕吐（36.7%）、体重减轻（34.0%）、疲乏（33.0%）、关节痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、贫血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC组中，至少25%的患者发生的最常见TEAE（任何级别）为贫血（48.7%）、恶心（46.1%）、中性粒细胞减少症（33.8%）、脱发（30.9%）和疲乏（27.6%）。乐伐替尼+帕博利珠单抗组的中位治疗持续时间为231天（范围：1-817），TPC组的中位治疗持续时间为104.5天（范围：1-785天）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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