甲状腺癌的分子靶点主要涉及到鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）、G蛋白H-RAS、K-RAS和N-RAS基因突变和RET/PTC重排、NTRK1蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol-3kinase,PI3K）和AKT1，核转录因子PPARγ1等多个位点。其中约有80%的甲状腺癌通过RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶（MEK）-MAP激酶细胞外信号调节激酶（ERK）通路（MAPK信号传导通路）发生发展。表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）以及血小板源性生长因子（PDGF）等的过表达也与甲状腺癌变密切相关。此外，细胞膜上的酪氨酸激酶受体基因突变和过度表达、下游激酶路径的异常激活、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的异常激活、DNA甲基化异常等也在甲状腺癌的进展发挥重要作用。因此，针对这些靶点及机制的药物被广泛研究，以阻止肿瘤细胞进展。

　　BRAF基因位于7号染色体，以V600E基因变异最为常见，BRAF抑制剂可通过阻碍MEK和ERK的磷酸化，阻滞细胞分裂周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖与分化，相关抑制剂以威罗非尼和达拉菲尼为代表。MEK作为BRAF信号通路的下游因子，通过磷酸化下游蛋白激酶ERK,将胞外信号传递至细胞核内，从而介导细胞的生长与分裂等过程。MEK抑制剂可抑制丝裂原激活的蛋白激酶MEK1和MEK2,降低MEK和ERK磷酸化，减缓细胞复制与转录的过度表达。

　　在一项II期临床试验中，16名有BRAFV600E突变的甲状腺髓样癌（Medullarythyroidcancer,MTC）患者每天口服BRAF抑制剂达拉菲尼150mg联合MEK抑制剂曲美替尼2mg治疗后，中位随访时间47周，结果显示ATC患者的ORR达到69%(95%CI:46.9%～86.9%），其中1例为CR,实现了肺部多发性转移瘤的消退，10例（63%）为PR,Kaplan-Meier生存曲线估计该试验患者1年OS为80%，常见的不良反应为疲劳、发热和恶心。达拉菲尼联合曲美替尼是第一个被证明对BRAFV600E突变的MTC患者有效并且耐受性良好的方案。

　　另有研究发现，约25%的ATC患者存在BRAF基因突变。研究专家等对4例患有局部进展伴或不伴远处转移的不可手术ATC患者予以达拉菲尼联合曲美替尼方案新辅助治疗，结果显示4例ATC患者颈部病灶均明显缓解，成功接受手术治疗。试验表明，该方案在控制原发肿瘤的局部情况中具有显著疗效，可作为一种新辅助治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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