在不适合移植的NDMM（新诊断的MM）患者中，初始治疗后的维持治疗可延迟疾病进展。关于维持治疗的选择，已做了众多研究，但是尚未在安慰剂对照试验中探讨基于蛋白酶体抑制剂（PI）单药维持的有效性和安全性。由于毒性和/或给药途径影响，当前使用的维持治疗持续时间可能会受到限制，临床维持治疗需要探索新的维持方案。

　　TOURMALINE-MM4是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的phaseIII研究（NCT02312258），旨在评估口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米（ixazomib）维持治疗，用于新诊断多发性骨髓瘤成人患者诱导治疗后的有效性和安全性。入组患者为不能ASCT（自体骨髓干细胞移植）和诱导治疗有效的新诊断MM患者。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS和安全性等。MM4是口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在多发性骨髓瘤系列研究之一，已经命名到MM6。

　　研究方法

　　共有706名，接受6-12个月的标准诱导治疗并至少达到部分缓解（≥PR）的不适合ASCT的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，按照3：2比例随机分组，分别接受伊沙佐米治疗（n=425;3 mg，1至4个周期；在28天周期的第1、8和15天给药，如果耐受，从第5个周期开始给予4mg，和安慰剂治疗（n=281）持续2年（26个周期）。基于先前的蛋白酶体抑制剂（PI）治疗状况，诱导前国际分期系统（ISS）疾病阶段（I/IIvs III），年龄（<75vs≥75岁）和诱导后达到的最佳反应对患者进行分层（[CR/VGPR]vs PR）。主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　研究结果

　　伊沙佐米与安慰剂组的基线特征平衡良好；中位年龄为72岁vs 73岁，38％vs 39％的患者≥75岁，35％vs36％患有ISS III期疾病，17％vs17％的细胞遗传学高危。初次诱导后，伊沙佐米组与安慰剂组的23％/40％/38％VS22％/40％/38％达到了CR/VGPR/PR。总体而言，作为诱导方案的一部分，伊沙佐米组与安慰剂组相比，分别有83％和82％的患者接受了PI，而32％和33％的患者接受了免疫反应调节药物。最常见的治疗方案是VMP（30％比32％）和CyBorD（28％比29％）。在分析的时候，20%对15%的患者正在使用伊沙佐米和安慰剂，54%对70%已经进展或死亡。

　　与安慰剂相比，伊沙佐米能显着改善PFS，HR 0.659，95％CI 0.542-0.801，p<0.001；中位PFS为17.4比9.4个月。在诱导后获得CR/VGPR的患者中，PFS显著（p<0.001）获益（中位25.6 vs 12.9个月，HR 0.586）。

　　诱导后达PR的患者采用伊沙佐米维持PFS优于安慰机组，（中位10.2 vs 6.5个月，HR 0.756），年龄<75岁（中位17.7 vs 9.3个月，HR 0.615）和≥75岁（HR中位16.7 vs 10.6个月，HR0.738），患有ISS I/II期（中位17.4 vs 10.6个月，HR 0.641）或III期（中位16.6vs 7.8个月，HR 0.695）和先前PI暴露（中位16.8 vs 11.1个月，HR 0.743）和未暴露（中位值24.1 vs 7.7个月，HR 0.395）。伊沙佐米与安慰剂相比，疾病进展时间（time to progresssin）显著延长（中位值分别为17.8和9.6个月，HR 0.655，p<0.001）。

　　总体生存数据尚未成熟，随访仍在进行中。总体而言，使用伊沙佐米和安慰剂的患者中，有91％vs82％的患者出现治疗相关不良事件（TEAE），大多为1-2级（37％vs 23％的患者≥3级）；22％vs17％的患者有严重的TEAE，13％vs 8%的患者因TEAE而停药，2.6％和2.2％的患者在随访中死亡。伊沙佐米vs安慰剂，常见TEAE包括恶心（27％vs8％）、呕吐（24％vs4％）和腹泻（23％vs12％）；分别有5％和6％的患者有新的原发性恶性肿瘤。

　　伊沙佐米能显着改善PFS，HR 0.659，95％CI 0.542-0.801，p<0.001；mPFS为17.4比9.4个月。

　　结论

　　在不适合ASCT的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中，伊沙佐米作为诱导后维持治疗，其进展或死亡风险降低了34%，具有良好的耐受性。伊沙佐米是不适合ASCT新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的第一个口服蛋白酶体抑制剂（PI）维持治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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