为何我国肝癌的发病率和死亡率如此之高？乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝硬化、非酒精性脂肪肝、熬夜、喝酒、长期食用被黄曲霉素污染的食物等，这些都是幕后推手，尤其是乙肝病毒感染。国家癌症中心曾对1823例肝细胞癌患者的病因进行分析，结果显示，86%的患者都有乙肝病毒感染，还有6.7%为乙肝病毒和丙肝病毒混合感染。

　　针对肝癌的治疗，除了手术切除、局部消融、介入治疗以及传统化疗外，近十几年来，得益于医学的发展，已有多款肝癌药物在国内获批。

　　·靶向治疗药物：索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、多纳非尼等；

　　·免疫治疗药物：纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等；

　　·联合疗法：如信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等。

　　其中，乐伐替尼（也叫仑伐替尼）于2018年11月在国内被批准，用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌，是继索拉非尼之后国内第二个肝癌一线靶向治疗药物。

　　乐伐替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，除了能抑制促血管生成和致癌信号通路相关的RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。

　　全球多中心III期研究REFLECT的中国患者亚组数据分析结果显示，乐伐替尼全面优于索拉非尼：中位总生存期为15.0个月（索拉非尼为10.2个月），中位无进展生存期为9.2个月（索拉非尼为3.6个月）。

　　乐伐替尼是目前公认的肝癌一线靶向治疗药物，但是有研究表明，近80%的肝癌患者对乐伐替尼的治疗无效。为什么会出现这种状况？

　　近日在Nature上发表的一篇名为《EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib》的文章有了新发现。研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性。进一步的分子机制研究显示，乐伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，从而导致即使在乐伐替尼持续用药的情况下，肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。

　　随后，研究人员通过构建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型，进一步证实，联合应用靶向药物乐伐替尼和EGFR靶向药吉非替尼，对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果。而且该研究还表明：与乐伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，肿瘤中NK细胞和CD8阳性T细胞的浸润明显增强，这两种细胞都有杀伤肿瘤的能力；而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低，这种细胞会抑制免疫系统的肿瘤杀伤能力，所以是越少越好。

　　索拉非尼与乐伐替尼类似，同样通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα、KIT和RET等多个受体酪氨酸激酶来发挥作用。但此前一项国际多中心III期临床试验SEARCH结果却显示，索拉非尼联合EGFR抑制剂厄洛替尼治疗晚期肝癌未见明显获益。据此，研究人员推测，乐伐替尼可能是通过抑制FGFR与EGFR抑制剂发挥协同致死效应，并且他们证实FGFR特异性抑制剂BGJ398和AZD4547，与EGFR抑制剂联用具有同样的协同效应，进一步验证了这一假设。上述发现和研究结果有望为肝癌的治疗提供新的思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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