急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）是一种起源于造血干细胞的恶性肿瘤。大量未成熟的异常髓系细胞（白血病细胞）过量产生，在骨髓和血液中堆积，进而抑制正常造血细胞的生成。AML是成人中最常见的一种白血病类型，也是致死率最高的白血病类型。自2017年以来， AML药物相继上市，其中包括多款FLT3抑制剂。FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变影响约30%的AML患者，比野生型的FLT3有更高的复发风险和更短的的整体生存期。吉瑞替尼（Gilteritinib/ Xospata）是一款由日本药企安斯泰来（Astellas）研发的治疗FLT3突变急性髓系白血病的靶向药，能够对两种常见的FLT3突变，即FLT3跨膜区内部串联重复（FLT3-ITD）突变和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变有显著的抑制作用，这款药物也于近日获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于中国境内FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病的治疗。但是一直以来，AML病人长期生存率差，大多数患者虽然在用药后症状得到缓解但疾病复发的概率较高，因此白血病的抗药性和复发机制仍然是模糊的。

　　近日，来自美国俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University, OHSU）的Elie Traer研究组在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为The AML microenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance的文章。该工作模拟了吉瑞替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病抗药性的演变过程，通过多组学方法的结合，揭示了白血病细胞早期抗药性和晚期抗药性的不同机制。发现了骨髓微环境在白血病细胞早期抗药性的促进作用，蛋白激酶Aurora B （AURKB）抑制剂协同吉瑞替尼，发挥了显著的抗白血病作用，有效地克服了白血病细胞早期抗药性，这为白血病治疗提供了一种新的联合用药方案。

　　研究首先在体外模拟了携带有FLT3-ITD突变白血病细胞的骨髓生长微环境，发现了成纤维细胞生长因子2（Fibroblast Growth Factor 2, FGF2）和早期造血生长因子Flt3配体 （Flt3 ligand, FL）通过激活MAPK,PI3K/ AKT信号通路，促使白血病细胞摆脱吉瑞替尼的生长抑制作用，揭示了肿瘤生长微环境在吉瑞替尼治疗急性白血病抗药性的重要作用。与此同时，作者也发现了一类不依赖于细胞生长因子FGF2和FL的晚期吉瑞替尼抗药性白血病细胞。相比于早期抗药性细胞，晚期抗药性细胞积累了另一致癌基因NRAS突变。CRISPR-Cas9敲除NRAS基因或者NRAS信号通路抑制剂处理可以协同吉瑞替尼治疗，有效地抑制FLT3-ITD突变白血病细胞的生长，佐证了NRAS通路在白血病抗药性中的重要性。

　　作者进一步结合CRISPR筛选，蛋白质组学和代谢组学阐述了生长因子依赖性和生长因子非依赖性的白血病细胞抗药性机制。白血病细胞在药物治疗中经历了代谢组的重塑，晚期抗药性细胞脂质代谢增强。生长因子依赖性的早期抗药性细胞细胞周期减慢，细胞周期重要调控因子极光激酶B （AURKB ）抑制剂，AZD2811，处理细胞可以有效地抑制生长因子依赖性的吉瑞替尼抗药细胞生长，这为克服FLT3-ITD急性髓系白血病吉瑞替尼抗药性提供了一种可行的药物联合治疗方案。

　　综上，该研究揭示了吉瑞替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病抗药性的演变过程，发现了骨髓微环境在白血病细胞早期抗药性的促进作用，NRAS突变和脂质代谢与白血病细胞晚期抗药性的密切关系。提出了蛋白激酶Aurora B (AURKB) 抑制剂协同吉瑞替尼的联合用药方案，为克服FLT3-ITD突变急性髓系白血病抗药性提供了新的思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是复发性或难治性AML患者的新选择？

　　更多药品详情请访问  吉瑞替尼  https://www.kangbixing.com/drug/jltn/