肺癌靶向药奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)的耐药机制【康必行海外医疗】

在2019ESMO会议上，公布了一线使用奥希替尼研究结果，中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别是18.9个月和38.6个月，打破靶向药物一年左右的中位耐药时间，大大延长患者的总生存期，奥希替尼也逐步成为EGFR敏感突变肺癌患者的一线治疗选择。但是，奥希替尼也无法避免耐药，并且耐药后机制复杂，处理起来非常棘手。

　　目前对于奥希替尼治疗耐药可大致分为4类，包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化以及原因未明耐药机制。针对一线和二线奥希替尼治疗后耐药机制也存在一定差异，然而目前针对一线奥希替尼耐药主要以ctDNA检测为主，可能丢失部分旁路激活及组织学转化耐药机制信息，2020年ASCO上首次展示了基于组织检测的一线及二线奥希替尼耐药机制对比，一线奥希替尼相比二线奥希替尼存在更多未明耐药机制，而二线耐药后具有更高EGFR通路获得性耐药。

　　分享一例奥希替尼新的耐药机制：HER2 16号外显子跳跃突变。这是一例63岁男性患者，在2011年12月被诊断为晚期肺腺癌。首先我们来看这位患者的治疗过程：2011年11月开始吉非替尼治疗（L858R突变），2012年3月接受培美曲塞+顺铂化疗。2012年9月疾病进展，再次接受厄洛替尼治疗。2013年3月疾病再次复发，肝转移给与局部射频消融治疗，之后接受全身化疗，一段时间后出现胸腔积液。2013年9月，入组奥希替尼I期临床试验（AURA），入组前胸水基因检测发现EGFR 21外显子L858R、20外显子T790M突变，开始接受奥希替尼（80mg/d）治疗。治疗第6周、第12周CT显示：肺部病灶、肝脏转移灶均缩小。2013年11月，奥希替尼治疗一段时间后出现耐药，疾病进展后仍继续服用奥希替尼；最终，患者于2014年1月因肺炎离逝（奥希替尼开始治疗的第23周）。

　　基因检测结果：研究者对患者入组时、入组治疗第12周、入组治疗第21周的三次外周血游离DNA（ctDNA）进行NGS检测，均有L858R突变、T790M突变，EGFR扩增，HER2扩增和HER2 16外显子跳跃突变。但是随着治疗时间推移，EGFR T790M突变丰度从42%下降到1%，HER2扩增倍数从6增加到32，HER2 16外显子跳跃突变丰度从20%增加到70%。其中HER2扩增主要是由于HER2 16外显子跳跃突变引起。