目前国内指南推荐的黑色素瘤辅助治疗主要针对ⅡB~Ⅲ期，主要手段包括大剂量干扰素（IFN）-α、针对携带BRAF突变的靶向治疗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单抗及淋巴结区放疗等。纵向回顾黑色素瘤辅助治疗发展历程，早在1995年，在当时药物种类极为匮乏的状况下，美国东部肿瘤协作组（ECOG）依据E1684研究结果首次将大剂量IFN-α推荐为中晚期黑色素瘤的辅助治疗方案，足见辅助治疗的重要性和必要性。但后续许多大型随机对照研究和Meta分析结果都证明大剂量IFN-α辅助治疗无法提高患者无远处转移生存（DMFS）率和OS率，且IFN-α存在严重剂量-毒性相关不良反应，其严重粒细胞减少、乏力、肝功能损害发生率分别高达约36%、29%、25%，毒性反应导致其治疗依从性明显较差、中断率较高。虽然大剂量IFN-α辅助治疗并未能显著改善OS,《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》2019和2020版中基于对现实国情、患者治疗负担等因素的综合考量，目前仍对其进行了推荐，由此也足见辅助治疗手段的匮乏。

　　横向环顾同时代的免疫检查点抑制剂治疗，我国黑色素瘤患者对靶向治疗的反应与西方人群类似，但国内外研究结果均显示其对免疫治疗的反应不及西方人群，晚期患者对PD-1单抗治疗的客观缓解率（ORR）还不及20%，可能与程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平低、肿瘤突变负荷（TMB）低及耐药机制不同等有关。

　　自BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的组合开启黑色素瘤双靶治疗新时代以来，从晚期到辅助治疗，一路大放异彩。大剂量IFN-α辅助治疗降低复发转移风险15%～20%且不能改善OS,而“达拉非尼+曲美替尼”用于BRAF突变阳性Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究，2017年的结果显示其降低复发转移风险高达53%，由此被迅速写入国际指南；2020年发表于《新英格兰医学杂志》的5年随访数据更显示5年后RFS率过半，高达52%，OS尚未达到，突破了传统手段的诸多局限。且“达拉非尼+曲美替尼”方案在我国晚期患者中已观察到与西方人群相似的疗效和安全性，使其用于我国患者辅助治疗的表现倍受期待。

　　COMBI-AD研究随访5年后，意向性治疗（ITT）人群中，达拉非尼+曲美替尼组5年RFS率为52%[95%可信区间（CI）：48%~58%]，安慰剂组为36%（95%CI:32%~41%），结合3年和4年RFS率，预示获益已进入平台期；达拉非尼+曲美替尼组中位RFS仍未达到[95% CI:47.9 ~NR]，而安慰剂组为16.6个月（95% CI:12.7~22.1）；相较于安慰剂组，达拉非尼+曲美替尼组将复发或死亡风险降低了49% [风险比（HR）=0.51，95% CI:0.42~0.61]。达拉非尼+曲美替尼组DMFS率为65%（95%CI:61%~71%），安慰剂组为54%（95%CI:49%~60%），达拉非尼+曲美替尼组将远处转移或死亡率降低了45%（HR=0.55，95% CI:0.44~0.70）。所有亚组中达拉非尼+曲美替尼组均显示RFS获益，且无明显的长期毒副作用，进一步充分确证了达拉非尼+曲美替尼带来的RFS长期获益的稳定性。

　　BRAF突变黑色素瘤预后更差，更易发生复发或转移。前期国内的大样本研究数据显示，我国黑色素瘤BRAF 突变率约为25％，V600E 是最常见的突变位点；且BRAF 突变是黑色素瘤的独立预后因素。基于COMBI-AD 研究结果，《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）》首次将BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案作为BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗方案推荐，开启了国内黑色素瘤辅助治疗双靶新时代，“达拉非尼+曲美替尼”方案填补了该领域空白，2020年版中更是升级为Ⅰ级专家推荐。2020年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了“达拉非尼+曲美替尼”用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后辅助治疗适应症，成为目前国内唯一获批黑色素瘤辅助治疗适应症的药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼(TRAMETINIB)联合达拉非尼治疗胆管癌的疗效显著？

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