CLL/SLL是一种比较常见的白血病类型，患者出现治疗指征后才需启动治疗。对于出现治疗指征的患者，中国和美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南都推荐新药作为其一线治疗。目前小分子靶向药物的种类繁多，在CLL中应用广泛，主要包括BTK抑制剂、CD20单抗、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等。这类新药的出现及其临床应用或可解决目前常规化疗面临的瓶颈，提高患者疗效与预后。其中BCL-2抑制剂在CLL/SLL中的应用广泛，目前主要采用与其他药物联合应用的方式进行治疗。

　　BCL-2抑制剂在复发难治性（R/R）CLL/SLL中的研究

　　早期BCL-2抑制剂单药治疗R/R CLL/SLL的临床研究报告提示，BCL-2抑制剂单药治疗伴有del（17p）异常的R/R CLL/SLL时，总体有效率（ORR）达82%，完全缓解率（CR）达12%，与传统化疗一线治疗疗效相当，其主要不良反应为溶瘤反应。后续研究者进一步联合BCL-2抑制剂维奈克拉（Ven）与CD20单抗治疗R/R CLL/SLL进行治疗研究，纳入了49例患者，其中9例伴有del（17p），结果显示，患者ORR为78%，CR为22%。这提示BCL-2抑制剂和CD20单抗有协同作用，两药联合有一定的合理性。

　　基于该临床研究数据，国际多中心随机对照III期MURANO研究进一步比较了维奈克拉联合CD20单抗方案（VenR）和苯达莫司汀联合CD20单抗方案（BR）在R/R CLL/SLL患者中的疗效，结果显示，VenR方案优于BR方案。随访4年数据显示，维奈克拉联合CD20单抗组4年的PFS为57.3%，OS为85.3%，显著优于BR组。在缓解深度方面，VenR组微小残留病（MRD）阴性深度缓解率为62%，显著高于BR组的13%，且MRD阴性可转换为PFS获益。治疗结束时，复杂遗传学突变患者获得MRD阴性率更低，PFS相对更短。这提示BCL-2抑制剂能提高高危CLL/SLL患者疗效，但不能完全克服其不良预后。

　　对于MRD阴性停药后的CLL/SLL患者，2019年美国血液学会（ASH）报道其在巩固治疗结束后，外周血MRD阴性患者5年的随访数据显示，56.6%的患者MRD转阳，中位转阳时间为19个月。

　　BCL-2抑制剂在初治CLL/SLL的研究

　　2017年，CLL 14研究探索了BCL-2抑制剂联合治疗在初治CLL/SLL的疗效，比较了Ven+Obinutuzumab（Obin）（VenO）和苯丁酸氮芥+Obin方案在初治疗CLL/SLL中的疗效。中位随访39.6个月时，所有患者停药至少24个月，VenO组PFS获益持续维持，与对照组相比有显著统计学差异，mPFS未达到，两种方案的3年PFS分别为81.9%和49.5%，两组的OS为均未达到。

　　亚组分析发现，IGHV未突变在苯丁酸氮芥+Obin组是预后不良指标，但在VenO组无明显不良预后影响，说明维奈克拉联合治疗可改善IGHV未突变患者的不良预后。但对于TP53异常患者，维奈克拉治疗虽可改善不良预后，但并不能完全克服TP53的不良预后影响。在深度缓解方面，VenO组骨髓和外周血MRD（104）转阴率也显著高于对照组。不良事件方面，VenO方案相对于BCL-2抑制剂单药或者联合利妥昔单抗，未出现新的不良事件或已知不良事件加重，常见的3～4不良反应（中性粒细胞减少、血小板减少和溶瘤反应）发生率为1%～2%。

　　VenO治疗结束时，11%的患者由缓解深度MRD＜106转为≥104，在治疗结束后第18个月，MRD转换率为88%。因此，BCL-2抑制剂治疗复发难治或初治CLL/SLL达到MRD阴性的患者，其停药之后MRD转阳时间在18个月左右，长期随访过程中需关注第二肿瘤的发生风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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