在过去的几十年，肿瘤靶向治疗领域发生了翻天覆地的变化，而BRAF突变患者是临床上非常令人头痛的一类人群，如BRAF突变结直肠癌患者预后较差、肿瘤进展非常迅速，现有的治疗手段疗效也不尽理想。对于BRAF突变结直肠癌患者，人们在努力寻找新的有效治疗方法。达拉非尼+曲美替尼联合疗法的出现，给BRAF突变结直肠癌患者带来了治疗的希望。

　　达拉非尼是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。达拉非尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0 nM,在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1活性。部分BRAF基因突变，包括 BRAF V600E,可导致组成型激活BRAF激酶，刺激肿瘤细胞生长。曲美替尼是一个激酶抑制剂，可逆性抑制丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2的活性。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的相关成员激活，其中包括MEK1和MEK2.

　　2013年5月，美国FDA批准达拉非尼获批单药用于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者（不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗）。同年曲美替尼获批上市，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。

　　2014年1月，美国FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。

　　2017年6月，FDA也公布批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E突变阳性（使用FDA认定的检测方法检测）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　2018年5月，美国FDA批准达拉非尼联合曲美替尼治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）的BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ACT）。

　　一项2015年ASCO会议上发表了III期COMBI-D试验显示，达拉非尼联合曲美替尼与Braf抑制剂单药相比，在总生存上更具优势。该研究的最终分析结果发现，联合用药组的中位OS为25.1个月，而Braf抑制剂单药组委18.7个月。综上，联合用药方案阻断MARK通路上的不同靶点会有更好的疗效。另一项NCT01750918的研究在2015年JCO首次公布初期结果，在2017年更新了数据。研究中将纳入的BRAF突变的晚期结直肠癌患者随机分组三组：达拉非尼+曲美替尼组、达拉非尼+pertuzumab组、达拉非尼+曲美替尼+pertuzumab组。在35例接受达拉非尼+曲美替尼+pertuzumab三药方案组的患者中，最终整体有效率为26%，有1例患者达到完全缓解，疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%ORR.也因此成为此类患者可选方案之一。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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