靶向药的作用可以通俗比喻为找到一个“靶子”，然后“射中靶心”。一般而言，某种特定的靶向药和它所针对的靶子，就像一把钥匙开一把锁，是一一对应的。例如，EGFR基因突变的晚期肺癌病人，可以用易瑞沙；HER2基因扩增的乳腺癌病人，可以用赫赛汀。那么，如果“靶子”出现在多种肿瘤上，某种药物在A肿瘤上可以很好地射中靶心，这个药物是不是也可以用于B肿瘤呢？

　　迄今为止，达拉非尼和曲美替尼组合（以下简称“D+T”组合）已经获批四个适应症：

　　①  2014年1月获批BRAF V600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤患者

　　②  2017年6月获批BRAF V600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。

　　③  2018年4月获批BRAF V600E或V600K突变阳性III期黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗。

　　④  2018年5月获批BRAF V600E突变阳性的晚期甲状腺未分化癌患者。

　　可以看出，“D+T”组合获批的癌种集中在肺癌和黑色素瘤两类，且既有晚期适应症，又有早期适应症。

　　恶性黑色素瘤术后辅助治疗

　　该项批准基于III期COMBI-AD研究结果，纳入870例BRAF V600E/K突变的III期恶性黑色素瘤、手术切除后的患者。12周内接受达拉非尼+曲美替尼（438例）或安慰剂（432例）治疗。“D+T”联合治疗组具体方案：达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼2mg 每天1次，用满1年。研究结果表明，使用“D+T”组合辅助治疗完全切除术后的BRAF突变III期黑色素瘤患者，与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53％；中位随访2.8年后，“D+T”组合治疗组患者三年无复发生存率（RFS）为58％，而安慰剂组为39％。 “D+T”组合的让复发转移率降低了20个百分点，复发转移风险降低了53%；3年的总生存率分别是86%和77%，“D+T”组合让复发转移率降低提高了近十个百分点。“D+T”组合治疗最常见的副作用：发热、乏力和恶心，绝大多数是1-2级的；两组3-4级不良反应发生率，分别是41%和14%。联合治疗组的副作用大一些，但总体可控。

　　晚期甲状腺未分化癌

　　该项批准是基于一项9个队列，非随机BRF11709研究，招募携带BRAF V600E 突变的局部晚期、无法手术或转移性甲状腺未分化癌患者。在23名可评估疗效的患者中，1名患者完全缓解，13名患者部分缓解，治疗有效率（ORR）61%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为57%。在肿瘤缓解患者中，9名患者肿瘤缓解时间持续超过6个月。此外，“D+T”组合在甲状腺未分化癌患者中的副作用与这两种药物在其它癌症中联合使用时的副作用一致。常见的副作用包括发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛、咳嗽、疲劳等。

　　晚期肺癌

　　2017年10月，《柳叶刀》杂志发表了一项II期BRF113928临床试验结果。招募了93位BRAF V600E突变的肺癌患者，其中36例以前未经治疗，57例接受过化疗。“D+T”联合治疗组具体方案：达拉非尼每天2次，每次150mg；曲美替尼，每天1次，每次2mg的联合治疗。结果显示：客观缓解率64%，中位无进展生存期为14.6个月。中位总生存期为24.6个月。安全性方面，联合治疗副作用较大，严重的3~4级副作用发生率44%，69%的患者需要暂停或推迟用药，因此需慎重管理副作用。另一方面，在上述前瞻性研究正式发表前数月，已经拿到最终试验结果的美国FDA,已经于2017年6月正式批准了上述方案用于晚期BRAF突变的非小细胞肺癌患者。此后不久，NCCN指南也将该方案正式列为推荐方案。

　　晚期恶性黑色素瘤

　　早在2014年1月美国FDA就批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤患者。近日，JCO杂志发布了一项II期BRF113220研究C部分具有里程碑意义的随访分析结果，即BRAF V600突变型转移性黑色素瘤患者中应用达拉非尼联合曲美替尼对比单药达拉非尼的5年疗效和安全性数据。入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者，分成3组：1组仅接受达拉菲尼150mg 每天2次治疗（D组），1组接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次（D+T 150/1组），1组接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次（D+T 150/2组）。D组如果耐药后，允许交叉到D+T 150/2组，随访5年。

　　更新的数据，有两条曲线特别醒目：接受“D+T”组合治疗的病人，在4年和5年的时候，均有9%（D+T150/1组）或13%（D+T150/2组）的病友无疾病复发或进展，总生存曲线也是类似，随访5年仍然有33%的病人还活着。“D+T”组合治疗让9~13%的患者生存曲线出现了长长的平台期，实现“临床治愈”，这是非常令人振奋的消息。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(TAFINLAR)联合曲美替尼治疗BRAF肺癌的效果如何？

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