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恩扎卢胺/恩杂鲁胺(ENZALUTAMIDE)治疗前列腺癌的作用机制

时间:2021-10-25 09:56 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       2016年,前列腺癌协作组(PCWG)正式提出非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的概念。nmCRPC又称生化学复发(BCR),特指临床上在维持去势状态下,仅存在前列腺特异性抗原(PSA)持续升高,且尚未出现传统影像学(骨扫描、CT、MRI等)确认的远处转移的前列腺癌患者。当前,nmCRPC的治疗已经进入新型内分泌药物治疗的时代,PROSPER研究表明,恩扎卢胺可显著延长患者发生转移的时间,为患者带来更长的生存期。与一代抗雄药物比卡鲁胺相比,恩扎卢胺具有哪些优势?

恩扎卢胺

  STRIVE试验1是一项随机、双盲、Ⅱ期研究,共纳入139名nmCRPC或mCRPC的患者,随机分为两组,接受160 mg/天的恩扎卢胺联合雄激素剥夺疗法(ADT;n=70)治疗,或接受50 mg/天的比卡鲁胺联合ADT(n=69)治疗。本次nmCRPC亚组分析的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括至PSA进展时间(TTPP)和影像学无进展生存期(rPFS)。结果显示,在nmCRPC亚组中,与比卡鲁胺组相比,接受恩扎卢胺治疗的患者中位治疗时间显著延长(17.8个月vs12.3个月)。中位随访17个月结果显示,与比卡鲁胺组相比,恩扎卢胺显著降低nmCRPC患者76%的进展或死亡风险(HR=0.24;95% CI:0.14-0.42;P<0.0001)以及82%的PSA进展风险(HR=0.18;95%CI:0.10-0.34;P<0.0001)。恩扎卢胺在所有亚组中PFS及rPFS获益一致,包括年龄、东部肿瘤协作组(ECOG)状态、Gleason评分以及基线PSA水平等。在PSA倍增时间(PSADT)<10个月和≥10个月的患者中,恩扎卢胺组至PSA进展时间获益一致。在PSADT<10个月的患者中,与比卡鲁胺组相比,恩扎卢胺组PSA进展比例更低(19.4% vs 76.0%,HR= 0.156;95%CI:0.080-0.301;P<0.0001)。同时,在PSADT亚组中,恩扎卢胺组较比卡鲁胺组PSA较基线下降≥50%的缓解率更高。恩扎卢胺组中,PSADT<10个月和≥10个月的缓解率分别为89.7%和100%;比卡鲁胺组缓解率分别为38.0%和66.7%。

  本次nmCRPC亚组分析表明,与比卡鲁胺相比,恩扎卢胺在降低nmCRPC患者进展或死亡风险方面更具有优势。那么,为何恩扎卢胺可以给nmCRPC患者带来更大益处呢?这源于恩扎卢胺的独特作用机制。

  前列腺癌是一种雄激素受体(AR)依赖性肿瘤,而恩扎卢胺可靶向作用于AR信号通路的三个关键阶段:

  恩扎卢胺与AR强效结合:一项临床前竞争性测定试验检测了恩扎卢胺、比卡鲁胺和一个对照配体(FDHT)的相对AR结合亲和力,结果显示,恩扎卢胺在临床前去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型中与AR 结合的相对亲和力是比卡鲁胺的5-8倍。

  恩扎卢胺有效抑制AR核移位:试验显示,比卡鲁胺在临床前CRPC模型中允许AR核移位,而恩扎卢胺可抑制AR核移位,起到更有力的抗肿瘤作用。

  恩扎卢胺影响AR与DNA的结合:在AR过表达的细胞系中,恩扎卢胺影响AR与DNA的结合和激活,比卡鲁胺刺激AR与DNA的结合。

恩扎卢胺

  由此可见,与比卡鲁胺相比,恩扎卢胺作用机制独特,抗肿瘤作用更强。无论是最近的STRIVE试验研究结果还是作用机制,我们均可以发现,nmCRPC患者接受恩扎卢胺+ADT治疗后的获益更大。因此,在临床治疗过程中,针对还未出现转移的患者,可以考虑优先使用恩扎卢胺+ADT治疗,可有效延长患者的无进展生存期,改善患者的生活质量,延长患者的寿命。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:恩扎卢胺/恩杂鲁胺(ENZALUTAMIDE)治疗去势抵抗性前列腺癌的效果如何?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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