瑞格菲尼（ Regorafenib）是可溶性环氧化物水解酶（sEH）的有效抑制剂，可阻断数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。除了VEGFR 1-3之外，该药还可以抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括TIE-2，RAF-1，BRAF V600，KIT, RET, PDGFR及FGFR,每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。

　　根据2020年胃肠肿瘤研讨会上提供的数据，瑞格菲尼 (regorafenib)联合口服氟嘧啶TAS-102作为转移性结直肠癌(mCRC)患者的三线治疗方案，在I期剂量递增REMETY试验中，获得了有临床意义的疾病控制率(DCR)。

　　由Markus H. Moehler领导的研究小组报告说，在接受1级剂量（n = 6）和2级剂量（n = 6）治疗的12位患者中，有7位患者在8周后病情稳定，DCR（疾病控制率）为58.3％。所有患者的随访时间均超过12个月，由于仅发生了6起事件，因此未达到总生存率的中位数。12例患者全组分析的中位无进展生存期(PFS)估计为3.81个月(95%CI, 1.51-5.29)。PFS在6个月时为0.11 (95% CI, 0-0.3)，在启动TAS + regorafenib后12个月未观察到PFS.

　　给药详情

　　剂量1：每日两次，剂量为25 mg/㎡的TAS-102和120mg/日的regorafenib.TAS-102在28天周期的第1天至第5天和第8天至第12天使用，regorafenib在第2天至第22天使用。剂量2：TAS剂量增加至35 mg/㎡，每日两次，而regorafenib剂量维持在120 mg/日。在以1级剂量给药的6例患者中，有1例观察到1种剂量限制性毒性（DLT）。在2级剂量下，以该水平给药的6例患者中有2例存在2种剂量限制性毒性（DLT）。所有剂量限制性毒性（DLT）均为3级高血压，瑞格菲尼被确定为病因。研究人员在报道上评论道：“结果表明，推荐使用剂量2：每天2次，每次25 mg/㎡的TAS-102加每天120 mg的瑞格菲尼。”在推荐使用的剂量2的结果中，DCR（疾病控制率）为83.3%，而剂量1为33.3%。两种剂量均未观察到缓解。研究人员指出，转移性难治性CRC患者的历史数据显示，单独使用regorafenib 患者的DCR为41%，单独使用TAS-102患者的DCR为44%。调查总结说：“到目前为止，考虑到高血压在临床上是可以控制的，并且没有额外的DLT归因于TAS-102，因此对该组合的风险效益评估是肯定的。”

　　REMETY是一项多中心、开放、非随机、剂量递增的I期研究，评估转移性结直肠癌患者联合给药TAS-102加瑞格菲尼的安全性和抗肿瘤活性。试验的主要目的是确定标准治疗后进展的转移性结直肠癌患者联合用药的安全性、可行性和推荐的II期剂量。先前的治疗方案必须包括至少1种以氟嘧啶为基础的化疗、一种抗血管内皮生长因子疗法，以及在RAS野生型肿瘤的情况下，必须进行抗表皮生长因子受体治疗。在辅助治疗环境中接受奥沙利铂治疗的患者必须在辅助治疗完成期间或6个月内有进展，才能被视为先前的治疗路线。诊断为局部晚期或转移性CRC的时间中位数为1.0个月(范围，0-7.0)，切除术后的时间中位数为24.5个月(范围，3.0-74.0)。TNM -T分期为TX 3例(25.0%)，T3 5例(41.7%)，T4a 4例(33.3%);TNM-N分期为NX 2例(16.7%)，N0 3例(25.0%)，N2 1例(8.3%)，N2a 2例(16.7%)，N2b 4例(33.3%);TNM -M分期为M1a 5例(41.6%)，M1b 7例(58.3%)。组织病理学分级：G1 1例(8.3%)，G2 7例(58.3%)，G3 4例(33.3%)。

　　所有观察到的毒性都与单个药剂的安全性是一致的。共观察到152例不良事件(AEs)，但只有5例被确定为严重事件。最常见的不良事件为高血压(n = 5)、中性粒细胞减少(n = 5)、腹泻(n = 4)、疲劳(n = 4)、恶心(n= 4)。没有DLT（剂量限制性毒性）导致的终止治疗事件发生。最常见的3级及以上的毒性反应是高血压(n = 3)，中性粒细胞计数下降(n = 3)，白细胞计数下降(n = 2);肠梗阻(n = 2)。

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