乳腺癌是女性发病和死亡率最高的癌症，其中约20%的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性乳腺癌，其侵袭性高，容易发生转移，患者预后差，亟待更有效的治疗来延长生存期。胃癌是中国的高发恶性肿瘤，2020年新发胃癌48万例，患者HER2阳性率为12%-13%，对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，目前治疗方案有限，且目前中国胃癌的综合治疗水平与发达国家仍存在差距。

　　Enhertu是一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱衍生物DXd）组成，具备精准靶向定位和高效杀伤的双重优势。HER2属于人类表皮生长因子受体（HER）家族的四种酪氨酸激酶中的一种。这四种激酶分别是EGFR（HER1，erbB1）、HER2（erbB2，HER2/neu）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。这些受体调节着关键的细胞过程，包括增殖、运动和存活。HER2过表达具有高度转化潜能，HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。

　　Enhertu是一种抗体偶联药物，抗HER2人源化单克隆抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，能够靶向与HER2结合。结合后四肽连接子断开，DXd发生内吞在细胞内裂解，导致DXd的释放，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。DXd是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，与伊立替康的活性代谢物SN-38相比，其抑制效力高出10倍。

　　在2期DESTINY-Breast01试验中（NCT03248492），对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了T-DXd活性评估，这些患者曾接受过≥2种抗HER2药物治疗，包括TDM-1.试验结果显示， ORR为60.9%，DCR为97.3%。中位DOR为14.8个月，中位PFS持续时间为16.4个月。中位OS未达到，但6个月时估计OS为93.9%，12个月时为86.2%。多个3期临床目前也正在进行中。2019年12月20日， FDA批准了T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。随机2期试验DESTINY-Gastric01（NCT03329690）对HER2阳性的进展期胃或胃食管交界处腺癌患者进行了T-DXd的评估，这些患者至少接受过两种治疗，包括曲妥珠单抗。试验结果在2020年ASCO年会上公布：与化疗对照组相比，ORR为42.9% vs 12.5%，DCR为85.7% vs 62.5%；中位DOR为11.3 vs 3.9个月；中位PFS为5.6个月vs 3.5个月。T-DXd显著延长了OS,中位OS为12.5 vs 8.4个月， 12个月OS为52.1%和28.9%。多个3期临床目前也正在进行中。

　　2021年1月15日，FDA批准了T-DXd用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的成年患者，这些患者先前已接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。此外，对HER2阳性的非小细胞肺癌、结直肠癌等疾病相关的临床试验也正在开展中。Enhertu在乳腺癌和胃癌领域显示出了给患者带来的临床获益和生存优势，未来可能还将在其他HER2阳性的肿瘤中得到应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU治疗HER2阳性胃癌的疗效如何？

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