ALK基因重排在非小细胞肺癌中阳性率为3%～5%。近年来，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗为患者的长生存带来了革命性的变化。目前上市的ALK抑制剂有一代克唑替尼 (Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼 （Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。

　　然而，随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变，尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼尼可克服洛拉替尼的耐药性。

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　此外，吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。细胞试验显示，吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强。

　　为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小,此外，吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用，但活性较弱，其中，G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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