全球首款针对KRAS的靶向药获批上市！2021年5月29日，美国食品药物监督管理局（FDA）加速批准抗癌药索托拉西布（Sotorasib,AMG510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。

　　KRAS基因突变是临床医生最不愿意看到的突变，号称“最难对付的突变”。由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在近40年里都没有重大突破，一直以来KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点，而AMG510的上市突破了这种理论，可以说具有里程碑的意义。

　　为何KRAS突变如此难对付呢？

　　KRAS突变的出现其实与香烟有很大的关联，有研究认为肺癌KRAS基因突变往往是吸烟引起的，香烟里面有近60种致癌物，这些致癌物质会附着在DNA上，引起DNA错位，从而引起KRAS基因中碱基配对发生了错误，出现突变。KRAS突变与EGFR和ALK易位互不相容，也就是说只要有KRAS突变，极少会同时出现EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突变。这导致只要有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。此外，具有KRAS基因突变的肺癌患者往往对化疗药物不敏感，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。既没有靶向药可用，化疗效果又不好，正因为此，KRAS突变一直被认为是最难对付的突变。

　　KRAS基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）总数的20～30%，肺腺癌中发生率高，鳞癌中罕见，KRAS G12C是最常见的类型，约占13％，也就是说每8个非小细胞肺癌患者，就有一个为KRAS G12C突变。而这次上市的AMG510针对的就是靶点KRAS G12C.

　　本次FDA的批准是基于CodeBreaK 100临床试验的数据。这个研究来自全球11个国家的126例患者，使用索托拉西布治疗（960mg/天，口服），结果显示，经确认的ORR达到37.1%，其中3例达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）超过80%，中位缓解持续时间（DOR）达到10个月。这个数据看似并不特别亮眼，但这些入组的患者都是经历多线治疗进展，甚至免疫治疗耐药后已无药可用的患者。

　　不良反应方面，索托拉西布最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。罕见不良反应如间质性肺炎，一旦出现需要立即停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/LUMAKRAS)是治疗KRAS突变肺癌患者的靶向药吗？

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