尽管从索拉非尼上市时，就相当于RET基因患者接受对应的靶向治疗，但在随后的一系列研究中，临床只能观察到这类包含RET靶点多激酶抑制剂针对RET基因融合或者突变的患者仅能够显现微弱疗效。而塞尔帕替尼是针对RET基因的特异性抑制剂，在Ⅰ期临床研究中就显现了很好的疗效。

　　这项在全球范围内开展的Ⅰ期临床研究招募了RET基因融合的非小细胞肺癌（NSCLC）、乳头状甲状腺癌（PTC）及RET基因突变的髓样甲状腺癌（MTC）、以及合并上述突变类型的其他实体瘤患者。患者口服塞尔帕替尼，每28天一周期，主要研究终点为3+3方案下的药物剂量爬坡达到最大耐受剂量，次要研究终点为药物安全性，客观缓解率及疗效维持的时间。

　　总计有57名患者接受了7个剂量的治疗（从20mg每日一次直至160mg每日两次），其中包括35名RET基因融合的患者（27名NSCLC、7名PTC、1名胰腺癌）及20名RET突变的MTC.67%的患者既往接受过包含RET靶点的多激酶抑制剂治疗（平均种类为1，1-4，患者既往接受多激酶抑制剂允许耐药）。本研究未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量，最常见的不良反应为乏力（16%）、腹泻（16%）及呼吸困难（12%），绝大多数的副作用均为1-2级，未观察到塞尔帕替尼相关的3级及以上副作用。在RET融合患者群体中，塞尔帕替尼的客观缓解率为69%（22/32），其中NSCLC的客观缓解率为65%（17/26），PTC的客观缓解率为83%（5/6），在总体客观缓解率的基础上，有84%的患者肿瘤出现了缩减（27/32）。在NSCLC患者中，患者的疗效与RET基因的融合方式无直接关联（9/13 non-KIF5B,7/9 KIF5B），其中还有3名患者在入组时就有脑转移。有79%的MTC患者肿瘤出现了缩减，其中只有2名患者达到了部分缓解，其中1名患者为遗传性RET V804M管家基因突变，并且之前还经历过三类多激酶抑制剂治疗。由于本研究招募的大多数患者在数据统计时仍在接受塞尔帕替尼治疗，所以中位缓解持续时间尚未观察到。

　　综上，塞尔帕替尼的副作用可控，并且针对RET基因突变的患者疗效非常显著，即便患者既往接受过多激酶抑制剂治疗失败或者合并脑转移。塞尔帕替尼的后续研究正在快速推进过程当中，有望为相关患者带来巨大获益。

　　RET基因在非小细胞肺癌患者中的突变几率总体仅为2%，但在年轻非吸烟的肺腺癌及乳头状甲状腺癌患者群体中，RET基因的突变概率则在10-20%左右，鉴于非小细胞肺癌患者基数巨大，所以，RET抑制剂的临床需求也非常确定。不过，既往针对这部分人群的靶向治疗只能依靠一众VEGFR-TKI所附带的RET基因抑制能力来发挥想象，客观缓解率只在20%左右（凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼），而索拉菲尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞戈非尼等在其他适应症风光无限的药物在RET面前均马失前蹄，中位无进展生存期仅在2个月左右，既往相关研究结果初步说明RET突变患者的治疗方向应以更佳的RET基因抑制、而非抗血管生成为主，所以，临床上亟需一个更加专注的选择性RET基因抑制剂来解决众多RET基因突变的问题。

　　本次Ⅰ期临床研究中，塞尔帕替尼在未影响患者生存质量的前提下，得到了如此显著的肿瘤缓解概率，按照既往ALK、ROS1及T790M的相关经验来看，非常有望在Ⅱ期单臂研究中以非常显著的客观缓解率而加速获批。此外，塞尔帕替尼不仅仅为选择性RET抑制剂，并且针对RET通路的常见耐药机制也有涉及，所以，即便本研究招募的很多患者既往都接受了多激酶抑制剂，其实也就是接受了抗RET治疗失败后，塞尔帕替尼依然能够有很好的肿瘤缓解能力。基于既往研究数据，凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼等药物是能够为一些RET基因突变的患者带来获益的，但临床应用并不广泛，所以，本次塞尔帕替尼的出现，可以为RET突变人群提供非常有力的武器，也为临床医生制定个性化治疗方案打下了非常坚实的基础。塞尔帕替尼使RET突变肿瘤步入慢性疾病，指日可待！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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