维纳托克是一种强效且高选择性的BCL2抑制剂，被批准作为单一疗法或与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。维纳托克每天连续服用一次，直到疾病进展。临床反应迅速，约80%的患者细胞数量显著减少。

　　单药治疗的患者中约有20%完全缓解，与利妥昔单抗联合治疗的患者中约有20%至50%完全缓解。此外，少数患者通过高灵敏度多色流式细胞术评估获得了可测量的残留病（MRD）缓解阴性。然而，在开始使用venetoclax之前接受过大量预处理的大多数患者最终会出现疾病复发。接受venetoclax单药治疗的17p缺失的CLL患者的中位反应持续时间为33.2个月，这突出了继发性耐药的重大挑战。

　　维纳托克治疗后的疾病进展可能表现为在一小部分患者中形成弥漫性大B细胞淋巴瘤[Richter transformation(RT)]里克特转变，或里氏综合征），但通常表现为CLL复发（CLL型进展），无形态学或免疫表型改变。在venetoclax治疗的患者中，导致CLL进展的潜在生物学机制尚不清楚。

　　据报道，在一个由8名患者组成的小队列中，BTG1、TP53、CDKN2A/B、SF3B1和BRAF获得性异常，其中17p缺失的CLL患者在venetoclax治疗中进展，4位患者在RT治疗中进展。然而，因果关系尚未确定，特别是对于CLL中常见的病变（如TP53和SF3B1），在维纳托克治疗中导致CLL型进展的机制可能与出现RT的机制截然不同。

　　维纳托克通过结合BCL2的关键疏水沟槽来抑制其功能，该位点与隔离其生理配体BH3结构域的促凋亡蛋白的位置相同。如果不受BCL2限制，这些BH3结构域蛋白（如BIM、BAX和BAK）可自由驱动细胞凋亡。BCL2的BH3结合沟槽获得性突变已经在一个小鼠细胞系中报道了venetoclax通过持续的药物暴露诱导难治性，当然（BCL2 Phe101Cys和Phe101Leu,类似于人BCL2 Phe104Cys和Phe104Leu）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳托克/维奈托克(VENETOCLAX)能治疗多种血液肿瘤？临床疗效如何？

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