前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。因此，传统的内分泌治疗主要分为抑制睾丸雄激素分泌或者雄激素活性，其中通过手术切除睾丸或者通过药物使睾酮浓度降低至去势水平，称之为去势治疗。当疾病进展至去势抵抗阶段，传统的内分泌治疗药物已经失效。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是临床批准的第二代非甾体抗雄激素药，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。虽然大约一半的患者经恩杂鲁胺治疗后有效，但在1~2年后仍将复发。恩杂鲁胺的耐药影响了去势抵抗性前列腺癌的治疗，但其耐药机制目前尚不明确。

　　团队研究发现，恩杂鲁胺耐药与Wnt/β-catenin通路的激活密切相关，Wnt/β-catenin抑制剂与恩杂鲁胺药物联用可有效逆转耐药，抑制肿瘤细胞的增殖。

　　研究团队为了确定恩杂鲁胺耐药机制，选用三组样品（1）2对前列腺癌细胞株（耐药vs敏感）；（2）498例激素治疗肿瘤（敏感vs耐药）；（3）52对PCa标本（肿瘤vs癌旁）。通过通过高通量RNA-seq技术，筛选差异基因并进行基因富集分析，结果显示：Wnt信号通路在正常组织中处于激活状态，在原发性癌症中失活，去势前列腺癌中表达再次激活。

　　通过Pearson相关分析发现在前列腺癌中AR和β-catenin具有显著相关性，但在去势前列腺癌相关性降低。同时，IPA分析发现在恩扎鲁胺耐药中AR,β-catenin和干细胞相关基因（OCT-4,SOX2,CD44,ALDH1A1,ALDH7A2,ABCB1，TGFβ）具有显著相关性。专家检测发现在去势前列腺癌中β-catenin表达上调，且多聚泛素化水平降低。进一步研究发现β-catenin表达上调是由于E3连接酶β-TrCP表达降低，抑制蛋白酶体降解途径导致的。去势前列腺癌中AR表达上调，推测β-catenin与AR的核共定位有助于重新激活AR信号传导并引起恩杂鲁胺耐药性。

　　通过ICG001（β-catenin抑制剂）以及恩杂鲁胺药物联用处理，体外细胞检测发现去势前列腺癌细胞活力降低、集落形成能力降低、细胞增殖减少；体外裸鼠实验证实药物联用能够显著降低肿瘤的体重和大小，降低肿瘤组织内Ki67增殖水平，增加细胞凋亡。为了排除ICG001潜在的脱靶效应，专家也进行了β-cateninsiRNA敲减，得到的结论与上述结果相同。进一步证实抑制β-catenin,可以引起去势前列腺癌细胞对恩杂鲁胺耐药敏感，并能增强恩杂鲁胺药物作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：安杂鲁胺/恩杂鲁胺(ENZALUTAMIDE)的不良反应以及针对特殊人群使用的说明介绍？

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