莫博替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，在低于野生型(WT)EGFR的浓度下不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变。两种药理活性代谢物（AP32960和AP32914）与莫博替尼具有相似的抑制特性 已在口服莫博塞替尼后的血浆中发现。在体外，莫博替尼还在临床相关浓度（IC50值<2nM）下抑制其他EGFR家族成员（HER2和HER4）和一种额外激酶(BLK)的活性。在培养的细胞模型中，莫博替尼以比WT-EGFR信号传导抑制低1.5至10倍的浓度抑制由不同EGFR外显子20插入突变变体驱动的细胞增殖。在动物肿瘤植入模型中，莫博替尼对EGFR外显子20插入NPH或ASV的异种移植物表现出抗肿瘤活性。

　　2019年，美国FDA授予了莫博替尼孤儿药资格，用于治疗EGFR突变或HER2突变（包括20号插入突变）的肺癌患者。2020年4月27日，美国癌症研究协会（AACR）在线大会报道了莫博替尼治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I/II期临床研究数据（NCT02716116）。同日，美国FDA授予了莫博替尼突破性药物资格（BTD），用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。

　　此次，FDA授予莫博替尼突破性药物资格，是基于一项I/II期研究，评估了莫博替尼（160mg,每日口服一次）治疗EGFR/HER2 20号外显子突变、EGFR罕见突变NSCLC及其他实体瘤患者的疗效和安全性。在剂量探索研究中，总人群的客观缓解率（ORR）为34.78%，其中包括EGFR和HER2 20号外显子。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，莫博替尼都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者，ORR为43%（n=12/28），中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。

　　最常见的不良反应有：腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）、食欲下降（25%）、口腔炎（18%）、脂肪酶增加（10%）、淀粉酶增加（8%）。最常见的3级以上不良反应有：腹泻（18%）、恶心（6%）、脂肪酶增加（6%）、口腔炎（4%）、淀粉酶增加（4%）、呕吐（3%）、皮疹（1%）、食欲下降（1%）。因不良反应，50%的患者暂停过药物，25%的患者药物减量，14%的患者永久停药。

　　莫博替尼（每日一次，每次160mg）对EGFR外显子20插入突变的患者具有抗肿瘤活性；不良反应与其他EGFR TKIs一致，且是可控的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(MOBOCERTINIB/TAK-788)治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性如何？

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