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凡德他尼(Vandetanib)联合依维莫司治疗ACVR1突变型弥漫性脑桥胶质瘤临床研究

时间:2021-12-23 14:57 来源:医药查询 作者:康必行-小菲

  弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种无法治愈的脑干浸润性胶质瘤,中位总生存期(OS)为9-12个月。放疗是唯一有疗效的治疗方式,高于90%的儿童患者2年内复发并死于该疾病。这种类型肿瘤大约占儿童脑肿瘤的10%,预后很差,部分原因是它独特的生物学特征,大于80%患者中发现H3F3A、HIST1H3B和HIST1H3C基因第27位氨基酸(K27M)的替换。

凡德他尼

  凡德他尼(Vandetanib)是一种VEGFR/RET/EGFR抑制剂,靶向抑制ACVR1,降低了DIPG细胞的体外活性,但其穿过血脑屏障的能力有限。除了mTOR外,依维莫司还可抑制ABCB1 (P-gp)和ABCG2(BCRP),在体外与凡德他尼联合应用时,在DIPG细胞中表现出协同作用。动物实验表明联合用药在ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型体内耐受性良好,显著延长生存期并缩小肿瘤。

  案例#1是一位七岁患有DIPG的女患者,被给予标准聚焦光子束放疗。然后,她接受了依维莫司单药三个周期的治疗。在检测到ACVR1 G328V突变后,加入凡德他尼进行同情使用,与依维莫司联合治疗共7个疗程。联合治疗剂量参考了凡德他尼+/-达沙替尼在DIPG中的临床实验以及凡德他尼/依维莫司对晚期/转移性成人肺癌的I期试验,剂量为:凡德替尼65mg/m2/天,依维莫司4mg /m2/天。与依维莫司单药相比,毒副反应增加,但患者可以接受并能够恢复学校业余活动。由于短暂的临床恶化,治疗在第1和第5疗程中暂时停止 (出现面部下垂加重,说话含糊不清,精神不稳)。两次间隔以相同剂量重新启动,MRI显示结果稳定,短期类固醇治疗后改善。在第6疗程,患者发展为高血压3级,与类固醇无关。凡德他尼治疗暂时被停止,直到使用氨氯地平后血压降至≤1级。依维莫司也在同一时间维持剂量。后续MRI显示局部肿瘤进展缓慢但稳定。在第7疗程,患者出现口齿不清和共济失调,联合治疗在确诊11个月后终止,没有进一步接受全身治疗和放疗。随后的8个月,由于在这期间停止使用类固醇,她的平衡和活动下降回到基线水平。但最终她又出现了更严重的口齿不清和共济失调。MRI证实肿瘤局部进展并转移到左侧脑室。患者在一个月后去世,诊断后的总生存期为20个月。

  凡德他尼和依维莫司联合治疗在儿童ACVR1突变的DIPG的患者中是一种可行的试验性治疗,根据立体定向和/或液体活检方法以便于进一步指导临床实验。通过连续的液体活检进行基因检测,分析治疗引起的变化将有助于提高对克隆进化及其机制和耐药的认识。泛生子脑肿瘤基因检测系列产品包括H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C和ACVR1在内的多个胶质瘤常见分子标志物,可为脑肿瘤患者的预后、治疗等方面提供参考依据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小菲)
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