KRAS是癌症中最常见的致癌基因，编码肿瘤中的关键信号蛋白，参与肿瘤细胞生长和存活的细胞内信号通路，包括RAF-MEK-ERK（MAPK）通路。尽管此前已有几种临床上认可的MAPK途径抑制剂（例如MEK,BRAF和EGFR抑制剂），但在这之前，还没有直接对KRAS突变肿瘤具有选择性抑制的药物。

　　研究者在KRASG12C蛋白结构表面发现了一个凹槽，这个表面凹槽可能被芳香环占据，从而增强了与KRASG12C蛋白的相互作用。这个凹槽就是后来索托拉西布的作用位点。一旦索托拉西布牢固的结合在这凹槽中，GDP就不能被活化为GTP,KRAS蛋白开关处于安全的关闭状态，理论上便阻止了肿瘤细胞的增殖扩散。基于此，研究者发明了索托拉西布小分子，第一种在人体中进行临床测试的KRASG12C抑制剂。

　　在KRASG12C突变肿瘤的荷瘤小鼠模型中（人非小细胞肺细胞株NCI-H358），给与索托拉西布治疗可以显著诱导肿瘤的消退，索托拉西布联合卡铂或MEK抑制剂使用时，能显著提高化疗和靶向药物的抗肿瘤疗效。具有免疫功能的小鼠在接受索托拉西布治疗后可产生促炎性的肿瘤微环境，索托拉西布增加了CD8+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润，这些细胞对T细胞的启动和活化至关重要，并且与T细胞的募集有关。

　　CT-26 KRASG12C细胞是通过CRISPR技术改造小鼠结肠癌细胞的KRAS基因型，CT-26 KRAS G12C荷瘤小鼠模型对索托拉西布治疗敏感，且具有免疫功能，可以用于评估索托拉西布联合免疫治疗的疗效。索托拉西布单药物治疗荷瘤小鼠能显著诱导肿瘤消退，随时间延长，10只小鼠中有1只肿瘤完全消退。抗PD-1单药治疗表现出延缓肿瘤生长，随时间延长，10只小鼠中只有1个肿瘤完全消退。值得注意的是，索托拉西布与抗PD-1单抗联合治疗组，十只小鼠中九只小鼠出现肿瘤完全消退反应，且联合治疗显著提高了生存率。研究者猜想索托拉西布在CT-26 KRASG12C模型中引起的长期治愈可能与激活免疫系统有关，索托拉西布与抗PD-1联合治疗能够进一步增强T细胞活性产生持续的肿瘤缓解和持续的生存获益。

　　总而言之，索托拉西布是一种能有效针对KRASG12C突变的抗肿瘤药物，且可以驱动抗肿瘤免疫，临床前研究显示索托拉西布联合抗PD-1治疗可以产生持续的肿瘤缓解和持续的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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