波齐替尼（HM781-36B）可以与EGFR和HER2共价结合，并且能够抑制携带EGFR经典突变、T790M突变以及HER 2高表达NSCLC细胞株生长。其结构与二代TKI 阿法替尼类似，体外研究显示，波齐替尼对于最常见的EGFRins20以及HER2ins20突变的Ba/F3细胞具有显著增殖抑制作用，分别可以达到奥希替尼和阿法替尼的100倍和40倍。此外，波齐替尼对于EGFRins20的敏感性比对EGFR T790M要高65倍，而对于野生型EGFR抑制活性相当，这也暗示波齐替尼治疗窗口相对较窄。3D模型显示，EGFRins20突变导致药物结合口袋的改变影响了大多数三代TKI的结合，但波齐替尼由于具有分子结构小、灵活性强的特点，可以更好地与EGFRins20结合。相比于阿法替尼，波齐替尼对EGFR ins20 D770insNPG的结合自由能更低。

　　基于上述体外研究结果，陆续开展了在基因工程鼠和PDX模型的相关研究，以及确定Ⅱ期推荐治疗剂量（RP2D）的Ⅰ期研究和一项单中心、Ⅱ期临床试验（入组患者为经治EGFR或HER 2第20外显子插入突变NSCLC患者）。在40例可评估EGFRins20患者中，8周未经证实的客观缓解率（ORR）为58%（23/40），结果令人欣喜。既往接受过TKI治疗患者的ORR为62%（8/13）。最常见的治疗相关不良事件是皮疹和腹泻，60%患者经历了3级毒性，45%需要减量治疗。在HER 2队列（n=13）中，ORR为50%，毒性反应发生情况相似，有1例患者发生5级肺炎。

　　在上述研究基础上，随后开展了一项多中心、Ⅱ期ZENITH20临床研究，遗憾的是，该研究结果显示，波齐替尼对EGFRins20临床抗肿瘤活性相对有限。在115例中位治疗线数为2的EGFRins20患者中，ORR为15%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月。皮肤和胃肠道毒性的发生率很高，65%的患者需要减量治疗。上述结果的发表，在一定程度上也限制了阿法替尼和达可替尼的临床应用。

　　综上所述，波齐替尼是一种结构独特、不可逆的EGFR TKI,对EGFRins20 NSCLC具有中等活性，但其临床活性被显著副作用所减弱。波齐替尼（16 mg,每日给药）对EGFRins20 NSCLC的活性比预期要差，特别是考虑到正在研发的其他竞争药物。目前而言，ZENITH20临床试验正在探索新的替代给药策略，诸如8 mg,每日2次，期待后续结果公布。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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