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阿西替尼/英利达(AXITINIB)与组蛋白去乙酰化酶是治疗软组织肉瘤新选择?

时间:2022-01-21 13:16 来源:药品咨询 作者:康必行-小玲

       软组织肉瘤(STS)是一种罕见的间叶源性并具有形态多样性的肿瘤,有50多种亚型。据统计,软组织肉瘤在我国发病率为0.75~1.85/10万,占恶性肿瘤的1%左右,可以发生于任何年龄,可出现在全身各部位,60%以上在四肢及臀部。

  阿西替尼Axitinib是一种被批准用于肾癌的多激酶抑制剂,它可以阻断VEGFR家族和PDGFR家族受体酪氨酸激酶的信号。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi),是一类有干扰与组蛋白去乙酰化酶功能的化合物。通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高p21等基因的表达水平等途径,HADC抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡。

阿西替尼

  阿西替尼和HDAC抑制剂相互作用杀死肉瘤细胞的分子机制,阿西替尼Axitinib使RTK失活,下游AKT/mTOR信号减少。阿西替尼和HDAC抑制剂都能激活ATM.ATM激活会导致AMPK和Raptor的激活,这导致mTOR的更大失活和ULK1的完全激活。ULK1磷酸化ATG13,促进自噬小体的形成,随后是自噬通量和自噬溶酶体的形成。HDAC蛋白被HDACi抑制,但这些蛋白也被自噬溶酶体消化,降低了它们的总蛋白水平。这直接影响到PD-L1(降低)和MHCA(增强)的表达。HDAC可促进死亡受体CD95的表达和三聚化。FLIP-S抑制caspase8/10可显著降低细胞杀伤率。组织蛋白酶等自溶酶体蛋白酶可以导致线粒体功能障碍,caspase 8信号也是如此。线粒体保护蛋白bcl-xl过表达可显著降低杀伤作用。在线粒体下游,细胞色素c/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7或AIF可介导杀伤。实验数据表明,通过表达显性阴性的caspase9,认为大部分死亡信号是通过caspase9/caspase3介导的。

  阿西替尼和HDAC抑制剂在体外和体内相互作用,可以杀死肿瘤细胞。ATM-AMPK-自噬通路的激活导致线粒体功能障碍,在杀伤过程中起着至关重要的作用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小梦)
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