靶向药物的开发，如用于EGFR突变NSCLC的奥希替尼，大大改善了患者的预后，但最终肿瘤耐药不可避免。在奥希替尼耐药的NSCLC中，已经报道了第二种驱动基因变异（例如ALK，RET，FGFR3融合或BRAF，KRAS突变）的出现。这些驱动基因变异和EGFR突变是发生在单个癌细胞内还是在不同的细胞群中仍存在着较大争议。
在MATCH-R试验（NCT0251782）中，采用肿瘤测序方法探索了奥希替尼的获得性耐药机制。我们实施了单细胞NGS来研究患者冷冻组织的肿瘤异质性，确定了多种基因变异。将患者来源的肿瘤模型，细胞系和PDX模型，暴露于特定的抑制剂以研究联合治疗策略。
在MATCH-R中纳入的45名使用奥希替尼后出现疾病进展的患者中，有9例发生了第二次有靶向药物可用的基因变异（n = 2 FGFR3-TACC3，n = 1 KIF5B-RET，n = 1 STRN-ALK 融合;n = 2 BRAF V600E ，n = 1 KRAS G12V，n = 1 KRAS G12R，n = 1 KRAS G12D突变）。单细胞分析显示，在四名冷冻样本完全贡献的患者中，检测到两种驱动基因变异在一个癌细胞内共存。研究结果强调了肿瘤中的高度异质性和连续获得性的分子事件。在相应的患者来源肿瘤模型上，需要同时针对两种驱动基因变异的联合治疗以恢复细胞敏感性；这与临床数据一致：在奥希替尼耐药后ALK融合突变的患者中，克唑替尼和布加替尼依次给药显示出疗效。
奥希替尼耐药性后的单个癌细胞中不同驱动基因变异与初始的EGFR突变共存。癌细胞群的克隆进化强调了肿瘤异质性在奥希替尼耐药中的作用。联合两种靶向药物治疗可有效实现临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
更多药品详情请访问 奥希替尼 https://azd9291.kangbixing.com/
添加康必行顾问，想问就问
