过去十年来，RET变异甲状腺癌的靶向治疗取得了较大进展。其中包含已获批的多激酶抑制剂（MKI），但MKI有限的疗效和显著的副作用使其应用受到限制。普雷西替尼是一款口服、高选择性RET抑制剂，经研究证明普雷西替尼相较MKI疗效更佳、安全性更好。普雷西替尼治疗RET变异甲状腺癌的相关适应症于2020年12月被美国FDA批准，目前也已被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评。

　　2021年10月，Expert Opinion on Drug Discovery杂志发表了一篇名为“Discovery, preclinical development, and clinical application of pralsetinib in the treatment of thyroid cancer”的综述，全面回顾了RET抑制剂普雷西替尼（BLU-667）在甲状腺癌中的探索历程。

　　2020年9月，FDA批准普雷西替尼用于治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者；2020年12月，FDA批准普雷西替尼用于治疗RET突变需要系统治疗的12岁及以上晚期或转移性MTC成人和儿童患者，以及RET融合阳性需要系统治疗且放射性碘难治的12岁及以上晚期或转移性甲状腺癌成人和儿童患者。

       在多种化合物中筛选，并进行化学优化后，形成了普雷西替尼这一高选择性RET抑制剂。在生物分子试验中，普雷西替尼展现出以亚纳摩尔级（IC50：0.4nmol/L）抑制野生型RET磷酸转移酶的能力。与卡博替尼和凡德他尼相比，普雷西替尼的效力高出8-28倍。并且，普雷西替尼对包括MTC中RETM918T点突变，以及PTC和NSCLC中的CCDC6-RET（RET/PTC1）融合等常见的致癌RET变异表现出同样的活性（IC50均为0.4 nmol/L）。

　　为进一步确定普雷西替尼抑制RET激酶的能力，Subbiah等人比较了普雷西替尼、卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105对KIF5B-RET融合的Ba/F3细胞系的作用，结果显示，普雷西替尼在体外模型中抑制RET蛋白的自磷酸化效力，至少是卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105的10倍（IC50：5nmol/L vs 61.9、833、128.6nmol/L）。在一系列RET驱动的细胞系LC2/ad（CCDC6-RET,NSCLC）、MZ-CRC-1（RETM918T,MTC）和TT（RETC634W,MTC）中检测发现，普雷西替尼可在≤10 nmol/L的水平达到抑制RET、SHC和ERK1/2磷酸化的作用，证实了普雷西替尼抑制RET信号通路的作用。无论谱系或RET变异类型，普雷西替尼均可剂量依赖性地降低DUSP6和APRY4表达，发挥抑制MARK通路的作用。这样的抑制效力在V804L/M门卫突变细胞系KIF5B-RET Ba/F3中也得到了证实，这意味着普雷西替尼有可能克服因门卫突变导致的MKI耐药问题。

　　在体外实验中，普雷西替尼也可抑制DDR1、FGFR1-2、FLT3、JAK1-2、PDGFRb、TRKA 、TRKC、和VEGFR2等分子，但对这些分子的抑制效力远远弱于RET激酶，目前仍不清楚其临床意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  普雷西替尼  https://www.kangbixing.com/drug/plxtn/