套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性淋巴肿瘤；然而，既往研究发现一种非淋巴结白血病（nnMCL）的分子亚型，其临床表现主要为脾肿大和白血病受累，而无明显的淋巴结肿大，通常伴有惰性行为（即临床进展缓慢，在没有强化治疗的情况下，也有较长的生存时间）。IMCL-2015研究旨在评估伊布替尼与利妥昔单抗（IR）联合方案前期治疗惰性MCL,通过MRD驱动的方法限制治疗持续时间。

　　本研究为西班牙淋巴瘤组主持，对未经治疗的惰性MCL患者进行的开放标签、多中心、单臂II期研究。入组标准：≥18岁；根据世卫组织诊断标准确诊MCL；不包括母细胞变异型和/或Ki-67>30%；先前未经治疗；无症状，ECOG-PS评分为0或1；非淋巴结白血病形式，还有其他临床表现只要淋巴结的最大直径<3厘米。病情稳定至少3个月，没有进展迹象或立即需要治疗。

　　患者在第一个28天周期（第1、8、15和22天）接受四次静脉注射375毫克/m2的利妥昔单抗，然后在第3、5、7和9周期的第1天再注射四次，总共八次。伊布替尼以560 mg每天一次的固定剂量连续口服，在持续检测不到MRD（至少连续两次测定6个月）治疗2年后停止，否则直至进展或毒性不可接受的。患者每6个月接受一次MRD检查和CT扫描，计划最多随访7年。

　　主要终点是治疗12个月时的完全缓解率（CR,意向治疗人群，根据卢加诺标准）。次要终点包括伊布替尼与利妥昔单抗组合的安全性和耐受性、总体应答（OR）和检测不到MRD的比率、无进展生存期（PFS）、应答持续时间和总体生存期（OS）。2016年6月7日至2019年12月10日期间，50名未经治疗的惰性MCL患者入组接受伊布替尼与利妥昔单抗联合治疗，从诊断到治疗的中位观察时间为7.9个月。

　　在12个疗程后，根据卢加诺标准对46名患者进行评估。其余四名患者因严重再生障碍性贫血、意外脊椎骨折、皮疹以及因治疗不耐受而撤回同意。中心评估显示，50名患者中有42名对治疗有反应，其中40名患者获得CR.分子亚型及TP53突变状态应答率如下。在12个周期的伊布替尼与利妥昔单抗后，46名可评估患者中有40名在PB（外周血）无法检测到MRD,43名可评估患者中有28名在BM（骨髓）中无法检测到MRD.在40例CR患者中，37例在PB中检测不到MRD,37例患者中有26例在BM中检测不到MRD.根据上述临床生物学变量，在分子反应方面没有发现显著差异。

　　中位随访为36个月后，36个月时的PFS为93%，OS为92%，EFS（无事件生存率）为76%。只有MIPI和TP53突变状态对PFS有显著影响，在分子亚型、基因组复杂性或C12的MRD状态方面没有差异。由于不符合比例风险假设，未进行多变量分析。

　　本研究包括6例TP53突变病例，有5例获得CR.除一名患者外，所有患者最终都转化为可检测的MRD.在三例mPFS为38.5个月的病例中观察到了临床进展。TP53突变病例的中位OS显著低于野生型病例。最常见的治疗相关不良事件为腹泻（38%）、中性粒细胞减少（36%）、疲劳（32%）、上呼吸道感染（24%）、恶心（22%）和动脉高压（20%）。3-4级不良事件主要是血液学毒性（22%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)单药治疗白血病具有持久效益和安全性？

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