多发性骨髓瘤是一种老年恶性血液肿瘤，严重影响老年患者的生存和生活质量。近期《Blood》杂志中，Facon等人报道了TOURMALINE-MM2试验的结果，该试验结果显示705例不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，IRd的方案在延长无进展生存（PFS）方面有临床意义的。今天介绍一篇来自Blood的文章，为老年多发性骨髓瘤的治疗提供新策略。

　　已有研究表明，与两药联合治疗方案相比，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂在内的三药联合治疗方案可显著改善多发性骨髓瘤患者的PFS,无论是复发性疾病患者还是新诊断患者（包括适合移植患者和不合格移植患者）。因此，目前来说治疗标准是硼替佐米联合Rd（VRd）。然而，硼替佐米诱导的周围神经病变的高发病率往往妨碍长期服用。因此，评估另外两种经批准的蛋白酶体抑制剂carfilzomib卡非佐米（2021年百济获批上市）和ixazomib 伊沙佐米 （2018年武田获批上市）的疗效和安全性非常重要。

　　最近发表的随机试验ENDURANCE 研究中表明，在没有高危细胞遗传学的新诊断患者中，5与VRd相比，在Rd中添加36 mg/m2剂量的卡非佐米并没有改善PFS,且毒性稍大。NDMM 患者 1087人，入组患者无高危特征；无浆细胞白血病；无2级以上的PN,无心衰或心梗＜6个月。KR组治疗相关3级以上的不良事件发生率明显高于VRd组，另外卡非佐米引起的心脏毒性等问题也是其成为老年患者治疗的一个顾虑。因此，伊沙佐米加Rd（IRd）的组合可能是VRd的一个有吸引力的替代方案，尤其是对于老年患者。

　　尽管在TOURMALINE-MM2试验中，伊沙佐米组 对比 对照组 （IRd vs Rd）  的PFS获得了13.5个月的改善（mPFS:IRd vs Rd=35.3 vs21.8个月；危险比[HR]为0.83），但并未达到统计学意义（P=.073）。但两组的中位治疗持续时间为20个周期，两组间药物相对剂量强度相似。在高危扩展亚组中以及CrCl ≤ 60ml/min 的患者亚组中伊沙佐米组显著获益。TOURMALINE-MM2 试验的诱导耐受性良好，IRd周期为18-28天。但是，早期死亡人数略有增加（6个月内）同样，年龄组≥75岁的患者PFS没有改善（年龄≥75岁，27.9m vs 25m HR=0.871 (0.640-1.186)）。这些发现可能表明，在年老体弱患者中应谨慎使用这种三联疗法。但从本报告中无法评伊沙佐米和来那度胺联合使用与单独使用来那度胺相比的维持治疗的影响。同时不同蛋白酶体抑制剂药物与其他随机试验（Rd4,7,8）相比，Rd对照组的结果相对温和（21-34个月）。研究设计和初始患者特征的差异可以解释Rd治疗患者的结果差异。

　　尽管交叉试验比较总是危险的，但IRd的完全缓解率（25.6%）与SWOG VRd试验的完全缓解率（24.2%）相同。虽然IRd的中位PFS缩短了6个月，但研究人群的年龄要大得多。与仅对具有标准风险细胞遗传学和中位年龄较低的患者进行的 ENDURANCE试验相比，IRd获得的PFS与carfilzomib+Rd（34.6个月）或VRd（34.4个月）获得的PFS非常相似。5因此，这种含伊沙佐米的全口服三联方案是其他基于蛋白酶体抑制剂的三联方案的可行替代品，特别是当患者担心长期注射治疗或经常去医院（特别是在新冠肺炎大流行期间）时。有趣的是，高危细胞遗传学患者（包括amp[1q21]）也有显著的PFS益处，这证实了伊沙佐米在该亚组患者中的疗效，如先前在复发性多发性骨髓瘤中所示（Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients,Blood (2017) 130 (24): 2610–2618.)

　　首先，这些结果突出了临床试验中解释“显著性”一词时经常遇到的问题，因为“无统计学意义”常常被误解为“无临床重要性”，而受样本量和研究终点影响的统计显著性，必须与临床相关性或重要性区分开来。

　　其次，伊沙佐米组的PFS获益是由于完全缓解率较高（26%对14%）和非常好的部分缓解或更好的缓解率较高（63%对48%）。然而，在中位随访>50个月的情况下，总生存率（OS）曲线是重叠的。随着随访时间的延长，伊沙佐米MRD阴性的发生率（15%对7%）是否会延长OS?更可能的是，预先使用IRdOS获益有限，因为在过去几年中，用于治疗复发的有效组合的数量急剧增加，OS 获益受太多后续影响。特别是，当蛋白酶体抑制剂用于治疗首次复发时，对于最初未接受ixazomib治疗的患者，OS稍好一些。这可能表明，如果OS是主要目标，保留蛋白酶体抑制剂用于移植不合格患者的补救治疗可能是一种有价值且可能成本较低的选择。应设计研究来评估不同治疗顺序的疗效和成本效益。

　　最后，该试验（于2013年开始）的结果是根据最近的随机试验进行分析，该试验评估了在标准治疗中添加达雷妥尤单抗治疗新诊断骨髓瘤的不适合移植患者。Alcyone试验表明，在硼替佐米、马法兰和强的松的标准组合中加入达雷妥尤单抗，加上达雷妥尤单抗的维持治疗，不仅显著改善了PFS（中位数，36.4比19.3个月；HR,0.42），而且显著改善了OS,平均随访时间仅为40个月（36个月的OS率为78%对68%；HR为0.60）。9 Maia试验还显示，在持续Rd（另一种老年患者的标准一线治疗）中加入达雷妥尤单抗后，病情有显著改善，完全缓解率为47.6%（对24.9%），30个月的PFS率为70.6%（对55.6%；HR为0.56）。8最近对该试验进行的最新分析证实，采用该方法可获得前所未有的PFS率（4年时为60%）。10因此，在这些联合用药将获得批准和报销的国家，包括达雷妥尤单抗（或其他抗CD38抗体）在内的联合用药将可能会成为新诊断不适合移植骨髓瘤患者的第一选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊沙佐米(IXAZOMIB)一线治疗老年多发性骨髓瘤的效果如何？

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