Avapritinib是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。Avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，Avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，阿伐普利尼能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

　　胃肠道间质瘤是一种罕见的由基因组驱动的胃肠道肉瘤。约6%的新诊断GIST患者具有PDGFRA外显子18突变。最常见的PDGFRA外显子18突变是D842V突变，它对所有其他已批准的疗法都是耐药的。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的ORR为0%。

　　FDA根据I期NAVIGATOR临床试验的数据，以及多项临床试验的综合安全性结果，授予了阿伐普利尼完全批准。在PDGFRA基因18号外显子突变的GIST患者中，avapritinib治疗的总缓解率(ORR)达86%(95%CI:69%,93%)，且中位缓解持续时间(DOR)尚未达到。研究中，最常见的不良反应(>20%)为水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、发色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。

　　在宣布FDA批准阿伐普利尼的同时，Blueprint Medicines公司还宣布，FDA已将最初提交的新药申请(NDA)中avapritinib拟议的适应症分为了2个单独的NDA：一个是FDA今天批准的PDGFRA外显子18突变GIST，另一个是四线治疗GIST。如前所述，对于四线GIST的NDA，可能需要将PDUFA目标日期延长3个月，以便Blueprint Medicines公司向FDA提交III期VOYAGER研究的顶线数据，该研究正在评估阿伐普利尼与瑞戈非尼(regorafenib)在三线或四线GIST的疗效。2019年ASCO年会上公布的数据显示，阿伐普利尼治疗四线GIST的总缓解率(ORR)为22%，中位缓解持续时间(DOR)为10.2个月。

　　目前，Blueprint Medicines公司正在开发阿伐普利尼用于晚期GIST、晚期SM、惰性和冒烟型SM的治疗。之前，美国FDA已授予avapritinib治疗2种适应症的突破性药物资格：治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除性和转移性GIST，治疗晚期系统性肥大细胞增多症(SM)。

　　来自I期EXPLORER研究的数据显示，阿伐普利尼治疗晚期SM患者总缓解率(ORR)达到了77%。此外，数据还显示，在涵盖晚期、冒烟型(smoldering)、惰性类型的SM患者中，均取得了一致的持久和深刻缓解，并且随时间推移缓解持续加深。此外，持续治疗长达34个月时，中位总生存期(OS)数据仍未达到。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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