鉴于BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中的重要作用，在多种类型血液系统恶性肿瘤中过度表达，且与耐药性的形成相关，维奈克拉作为可口服的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，成为血液系统肿瘤治疗领域的研究热点。那么在ASH会议上，维奈克拉（Venetoclax）治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）等恶性血液系统肿瘤方面的重磅研究结果如何？

　　一、MM维奈克拉联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

　　一项 1/2期正在进行的、非随机、多中心试验研究，证实了维奈克拉联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。共入组48例复发/难治MM患者，每个方案在剂量递增和扩展阶段进行评估。在第1部分中，24例伴t（11；14）MM患者应用VenDd，这些患者接受了包括PI和免疫调节药物的≥1个既往治疗方案。在第2部分中， 24例伴或不伴t（11；14）MM患者应用VenDVd，既往对PIs耐受，并在之前接受1-3个疗程的治疗。

　　研究的中位时间为3.6个月，值得注意的是，伴有t（11；14）患者在接受VenDd治疗的ORR高达92%， VenDVd治疗组患者ORR为 88%。VenDd组最常见的不良反应为疲劳、腹泻、恶心、失眠、咳嗽、头痛、上呼吸道感染。Venvd组最常见的不良反应为腹泻、失眠、恶心、输液相关反应、便秘。

　　二、MDS阿扎胞苷联合维奈克拉治疗未治疗的较高危MDS

　　研究共入组59例患者，15例患者IPSS 1.5分，29例患者IPSS 2分，8例患者IPSS 2.5分，6例患者IPSS 3分，1例患者IPSS 3.5分；细胞遗传学中危和高危的比例分别为19%和24%。结果显示，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗安全耐受性良好。57例可进行疗效评估患者中，18例患者获得CR，22例获得骨髓完全缓解，11例患者疾病稳定，2例患者进展。中位至应答时间为1.0个月。中位应答持续时间（DOR）、PFS、OS均未达到，预估产生治疗应答患者的12个月DOR和PFS分别为74%和59%。预估18个月OS为74%。

　　因此，研究者指出，Ven+Aza联合治疗HR-MDS患者安全性可耐受，疗效客观。

　　维奈克拉单药或与阿扎胞苷联合治疗复发/难治性MDS研究为Ib期研究，共入组46例复发/难治性MDS患者，维奈克拉单药治疗组（C1）22例，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗组（C2）24例。基线细胞遗传学好、中等、差的比例分别为44%、33%和22%。结果显示，维奈克拉单药或与阿扎胞苷联合安全耐受性良好。中位随访4.7个月，C1组的ORR为7%，75%的患者疾病稳定，中位至首次应答时间（TTR）为1.6个月，中位PFS为3.4个月，预估6个月OS为57%；C2组的ORR为50%，其中13%的患者获得CR，38%的患者获得骨髓CR，31%的患者疾病稳定。中位PFS和中位OS均未达到。预估6个月PFS为76%，预估9个月OS为83%。

　　三、CLL维奈克拉单药治疗CLL耐药的潜在机制

　　维奈克拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂， 维奈克拉单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的缓解率，但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项维奈克拉单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查，发现了促凋亡基因的突变，包括PMAIP1（N=4）、BAX（N=2）和BAD（N=1），可能参与VEN耐药性的发生。

　　在临床样本中观察到一些改变，包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA。对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示：发现已知的维奈克拉耐药因子，关键凋亡基因BCL2L1（BCL-XL）、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加，同时也观察到BCL2和HRK表达减少，PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中，15例存在获得性BCL2突变（CLL 14例， Richters 1例）；6例存在获得性BCL2突变，9例存在获得性BCL2突变2-4个。

　　研究者指出，目前研究提示BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳托克/维奈托克(VENETOCLAX)一线治疗急性髓性白血病的临床研究数据

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