高达12%的EGFR突变非小细胞肺癌患者有EGFR 20号外显子插入突变(EGFR ex20ins)，传统EGFR靶向药在这类型患者中活性有限。2021年世界肺癌大会上的一项试验结果显示，靶向新药莫博替尼在以前接受过铂类治疗(PPP)的EGFR外显子20插入突变阳性非小细胞肺癌患者中表现出临床活性，无论他们是否以前接受过PD-1/PD-L1免疫治疗。
在这项由3部分组成的1/2期试验(NCT02716116)中，研究人员正在探索莫博替尼对患有EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的PPP的疗效和安全性，在有和没有先前PD-1/PD-L1抑制剂的亚群中。该研究还包括剂量递增、扩展和延长(EXCLAIM)队列。主要终点是由IRC评估的RECIST 1.1标准确认的ORR;次要结果指标是研究者评估的ORR、IRC评估的DCR、反应持续时间(DOR)和PFS.总生存期(OS)也被评估。所有接受了至少1个剂量的莫博替尼的患者都可进行安全性评估。
试验的第一部分，即剂量递增阶段，是对晚期非小细胞肺癌患者的3+3设计，ECOG表现评分为0至2;6名患者之前接受过铂类治疗。第二部分是扩展阶段，其中莫博替尼的剂量为每天160毫克。主要终点是通过RECIST 1.1标准的ORR;次要终点是安全性、耐受性、药代动力学和疗效。试验的第三部分，即EXCLAIM扩展队列，包括以前治疗过的EGFR 20号外显子插入突变阳性疾病的患者(n = 96;PPP [n = 86])。该研究第二部分内有6个队列：那些先前接受过铂类治疗和难治性EGFR第20号外显子插入突变且无活动性可测量的中枢神经系统(CNS)转移(队列1);难治性HER2第20号外显子插入或点突变且无活动性可测量的CNS转移(队列2);难治性EGFR或HER2第20号外显子插入或点突变且有可测量的活跃CNS转移(队列3)。治疗无效或难治的其他EGFR突变，有或没有T790M突变，以及不常见的EGFR突变(队列4);难治的EGFR 20号外显子插入突变，之前对EGFR TKI有反应(队列5);治疗无效的EGFR 20号外显子插入突变(队列6);以及难治的其他肿瘤类型(非非小细胞肺癌)的EGFR/ HER2突变(队列7)。
在所有3个试验部分中，以前接受过以铂类为基础的化疗的患者都被包括在内。所有患者的ECOG表现为0至1，并且之前接受过至少1种局部晚期或转移性疾病的治疗。莫博替尼的给药剂量为每天160毫克。在会议上介绍的结果包括所有3个试验部分的所有PPP(n = 114)。数据截止日期为2020年11月1日。在PPP人群中，49名患者(43%)曾接受过免疫治疗，无论是作为单项治疗还是与化疗联合使用。在之前接受过PD-1/PD-L1治疗的患者中(n = 48)，32人(67%)之前接受过至少2种系统性抗癌治疗，28人(58%)最近接受的治疗是免疫治疗。中位年龄为60岁(范围为27-84)，66%的患者为女性;60%的患者为亚洲人，大多数(98%)为腺癌。大多数患者(75%)的ECOG表现状态为1，并且从不吸烟(71%)。患者之前接受过1次(41%)、2次(32%)或3次以上(27%)系统性抗癌治疗。35%的患者在基线时有脑转移。
结果显示，在整个PPP子集(n = 114)中，通过独立审查委员会(IRC)确认的总反应率(ORR)为28%(95% CI,20%-37%)，疾病控制率(DCR)为78%(95% CI,69%-85%)。此外，在先前接受过PD-1/PD-L1治疗的PPP子集中(n = 48)，通过IRC确认的ORR为25%(95% CI,14%-40%)，在先前未接受过检查点阻断治疗的人中(n = 66)，ORR为30%(95% CI,20%-43%)。在总体子集中，通过研究者评估确认的ORR分别为38%(95%CI,24%-53%)和33%(95%CI,22%-46%)。其他研究结果显示，在接受和未接受PD-1/PD-L1抑制的PPP亚组患者中，使用莫博替尼的中位DOR分别为17.5个月(95%CI,3.7-无法估计[NE])和11.0个月(95%CI,3.8-17.5);通过IRC的6个月或以上的DOR分别为58%和60%。此前接受过PD-1/PD-L1抑制的亚组中，确认的DCR为77%(95%CI,63%-88%)，而此前未接受过检查点抑制剂的亚组中，DCR为79%(95%CI,67%-88%)。每组的中位PFS相似，分别为7.4个月(95%CI,5.5-21.1)和7.3个月(5.4-10.2)。各组的中位OS为21.1个月(95%CI,13.1-NE)和24.0个月(95%CI,13.1-NE)。通过IRC评估，两组患者在靶病变体积与基线的最佳变化和确认应答者的治疗时间方面没有明显差异。
关于安全性，治疗相关的不良事件(TRAEs)在100%的先前接受和未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中发生。分别有58%和39%的患者发生了3级或更高的TRAEs,分别有54%和45%的患者发生了严重的治疗突发不良事件(TEAEs)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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