Rat sarcoma（RAS）是最常见的人类癌症突变基因，其中Kirsten rat sarcoma（KRAS）是其最常见的突变亚型，同时也是最为常见的克隆致癌驱动因素。KRAS突变频率最常见于胰腺癌（88%）、大肠癌（45%～50%）以及肺癌（31%～35%）中。长期以来，针对KRAS的靶点难以成药，KRAS突变一度被视为“不可成药”的难关。2021年5月，首个KRAS靶向药索托拉西布（Sotorasib）震撼上市，打破KRAS“不可成药”神话，自此围绕KRAS靶点突变的研究喜报频传。

　　KRAS突变难成药之因及其潜在治疗策略

　　针对KRAS的靶点之所以难以成药，与其蛋白分子构造息息相关——KRAS蛋白体积小，表面光滑，且缺乏较深的疏水口袋，在其表面出了GTP结合位点后，难以再找到其他的小分子结合口袋。此外，KRAS作为GTP酶，与底物GTP的结合亲和力非常之高，且GTP在细胞内浓度非常之高，在激活状态下，GTP会与KRAS紧密结合，增加了抑制KRAS激活的难度。KRAS激活后，会与下游效应子相互作用，形成复杂的信号通路，更多的研究目光转向了KRAS激活后能否阻断下游信号通路，为KRAS的靶向治疗提供了更多新的思路。

　　索托拉西布全球首获批！DCR高达80.6%

　　2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药索托拉西布（AMG510）用于治疗携带特定的KRAS基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其他药物（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。

　　CodeBreaK 100研究结果显示，索托拉西布治疗的整体缓解率（ORR）为37.1%，中位缓解持续时间（DOR）为10.0个月。疾病控制率（DCR）高达80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）则达到12.5个月。

　　相继开展的CodeBreaK 101 1b/2期研究，则进一步探索了索托拉西布联合多种抗肿瘤药物治疗经治的KRAS G12C突变实体瘤患者的疗效。Sotorasib联合阿法替尼治疗既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，整体ORR达30.3%，DCR为75.8%，中位PFS为4.1月。而索托拉西布联合曲美替尼则在经过大量预处理的KRAS G12C突变型实体瘤患者（包括接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者）中显示出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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