COSMIC-312试验纳入约840例BCLC B期或C期且不能接受局部治疗的晚期HCC患者。其他纳入标准包括：Child-Pugh A级，ECOG表现状态为0或1，根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病。患者以前未能接受全身治疗。研究参与者被随机以2:1:1分为三个治疗组：卡博替尼（40 mg,每日一次）+阿替利珠单抗（1200 mg,每3周）；索拉非尼单药（400 mg每日两次）；卡博替尼单药（60 mg,每日一次）。持续治疗，直至患者失去临床效益或出现不可接受的毒性。

　　主要分层因素包括：病因（乙型肝炎病毒[HBV]、丙型肝炎病毒[HCV]或非病毒原因）、地区（亚洲或其他地区）、是否存在肝外疾病和/或大血管侵犯（是或否）。该试验的共同主要终点为卡博替尼+阿替利珠单抗治疗对比索拉非尼在主要意向治疗人群（PITT）的无进展生存（PFS）、ITT人群的OS.ITT人群中卡博替尼对比索拉非尼的PFS是一个关键次要终点。

　　一旦在PITT人群中发生257例PFS事件，则进行双药联合对比索拉非尼的最终PFS分析，以及中期OS分析。此时，单药卡博替尼对比索拉非尼的中期PFS分析也被安排进行。在ITT人群中发生368例OS事件后，则进行最终的OS分析。当ITT人群中共有283例PFS事件发生时，则进行最终的PFS分析。

　　研究共筛选1283例患者，837例患者进行了随机分组；在这些患者中，432例被纳入卡博替尼+索拉非尼组（PITT人群250例；ITT人群432例）；217例纳入索拉非尼单药组（PITT人群122例；ITT人群217例）；188例被纳入卡博替尼单药组（ITT人群188例）。截至2021年3月8日，429例患者接受了卡博替尼+阿替利珠单抗治疗，207例患者接受了索拉非尼单药治疗，188例患者接受了卡博替尼单药治疗。PITT人群的中位随访时间为15.8个月（范围为12.8~27.0），ITT人群的中位随访时间为13.3个月（范围为6.4~7.0）。双药联合组（n=432）的中位OS为15.4个月（96%CI:13.7~17.7），索拉非尼单药组的中位OS为15.5个月（96%CI:12.1~未评估）。在ITT人群中，患者的中位年龄为64.0岁，大多数为男性，入组于亚洲以外的地区，非亚洲人，ECOG表现状态为0，HCC为BCLC C期。所有患者都患有Child-Pugh A级疾病。

　　在PITT人群中，中位随访15.8个月（范围12.8-27.0）时，卡博替尼+阿替利珠单抗组（n=250）的中位PFS为6.8个月（99%CI:5.6~8.3），索拉非尼组（n=122）的中位PFS为4.2个月（99%CI:2.8~7.0）（HR 0.63；99%CI:0.44~0.91）；P=0.0012）。在ITT人群，中位随访13.6个月（范围6.4~27.0个月）时，双药组（n=432）的中位OS为15.4个月（96%CI:13.7~17.7），而索拉非尼组的中位OS为15.5个月（96%CI:12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI:0.69~1.18；P=0.438）。

　　当按病因进行分析时，PITT人群的HBV亚组（n=109），双药组对比索拉非尼单药组的中位PFS分别为6.7个月 vs. 2.7个月（HR 0.46；95%CI:0.29~0.73）。在HCV亚组（n=105），双药组对比索拉非尼单药组的中位PFS分别为7.9个月 vs. 5.6个月（HR 0.64；95%CI:0.38~1.09）。在非病毒亚组（n=158），两组的中位PFS分别为5.8个月和7.0个月（HR 0.92；95%CI:0.60~1.41）。在ITT人群的HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的中位OS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI:0.33~0.87）；在HCV亚组（n=203），两组的中位OS分别为13.6个月和14.0个月（HR 1.10；95%CI:0.72~1.68）；在非病毒组（n=255），两组的中位OS分别为15.2个月和未达到（HR 1.18：95%CI:0.78~1.79）。

　　此外，在ITT人群中，中位随访13.1个月（范围为6.4~27.0）时，卡博替尼单药组（n=188）的中位PFS为5.8个月（99%CI:5.4~8.2），而索拉非尼单药治疗组（n=217）为4.3个月（99%CI:2.9~6.1）（HR 0.71；99%CI:0.51~1.01；P=0.0107）。在ITT人群中，卡博替尼+阿替利珠单抗组（n=432）的客观缓解率（ORR）达到11%（95%CI:8.1%~14.0%），而索拉非尼单药治疗组（n=217）的客观缓解率为3.7%（95%CI:1.6%~7.1%）， 卡博替尼单药治疗（n=188）的客观缓解率为6.4%（95%CI:2.2%~11.0%）。在双药组中，0.2%的患者获得了完全缓解，11%的患者获得了部分缓解，67%的患者病情稳定。14%的患者出现疾病进展，7.9%的患者无法评估。中位客观缓解时间为4.0个月（范围1.3~10.0），中位缓解持续时间为10.6个月（95%CI:7.1~12.7）。这一组的疾病控制率为78%。

　　在安全性方面，51%的双药组（n=429）、30%的索拉非尼单药组（n=207）和52%的卡博替尼单药组（n=188）发生了3级治疗相关不良反应（TRAE）；4级TRAE发生率分别为2.8%、1.9%和3.2%。5级TRAE率发生率分别为1.9%、0.5%和0.5%。

　　此外，在双药组中，6.1%的患者由于TRAE而停止卡博替尼+阿替利珠单抗治疗。双药组14%的患者和卡博替尼单药组8.5%的患者因TRAE停止应用卡博替尼和/或阿替利珠单抗。此外，在索拉非尼单药组中，7.7%的患者停止索拉非尼治疗。双药组中最常见的3级或3级以上TRAE包括：手掌－足底红肿感觉不良（7.9%）、高血压（7.0%）、丙氨酸转氨酶升高（6.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（6.5%）、腹泻（3.5%）、疲劳（2.6%）和食欲下降（0.9%）。双药组有20例患者接受了随后的全身抗肿瘤治疗，包括TKIs（14%）、VEGF（R）靶向抗体（2.1%）、免疫检查点抑制剂（3.9%）或其他未指定的药物（4.9%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼(CABOZANTINIB)加纳武利尤单抗改善了肾细胞癌患者的生活质量？

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