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新型降脂药Inclisiran/LEQVIO的作用机制和治疗效果

时间:2022-05-25 14:02 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       与目前获批的单克隆抗体PCSK9抑制剂的细胞外抑制不同,Inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。Inclisiran是一种双链siRNA,可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。

  Inclisiran进入血液后,首先和N-乙酰半乳糖胺(GaINAc)以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合,从而进入肝细胞内。Inclisiran进入肝细胞后,则与RNA诱导沉默复合体(RISC)结合,并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,抑制PCSK9蛋白的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环,增加血浆LDL-C的摄取和降解,从而降低血浆LDL-C水平。

Inclisiran

  Inclisiran由The Medicines Company(MDCO)开发,2019年诺华公司(Novartis)以97亿美元收购了该公司,获得了Inclisiran。该药已开展了多项临床试验,针对FH、ASCVD和ASCVD高危人群。在2020年欧洲心脏病学会(ESC)年会上,诺华公布了两项关键III期临床研究ORION-10和ORION-11的汇总数据。两项研究共纳入超过2300名患者,评估Inclisiran降低患者LDL-C的效果。结果显示,在随访治疗超过17个月的ASCVD患者中,Inclisiran疗效的个体间差异性很低。经安慰剂校正后,99%患者的LDL-C水平降低≥30%,较基线平均降低了54.1%,在研究的任何时间点,88.4% Inclisiran治疗的患者LDL-C水平至少降低了50%。其安全性和耐受性与安慰剂相似。同时,在他汀不耐受患者的亚组分析中,Inclsiran在随访的18个月期间可有效降低患者LDL-C水平,且安全性良好。

  在2021年ESC年会上,研究人员再次公布了他们在ORION-9、ORION-10和ORION-11三项研究中所观察到的Inclisiran在多发性血管疾病(polyvascular disease,PVD)患者中的有效性和安全性。研究人员将杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)、有ASCVD或类似风险的患者以1:1比例分组,分别在基线、第90天、6个月给予300mg Inclisiran钠制剂(相当于284mg Inclisiran)和安慰剂。在这3454名患者中,470名(13.6%)患有PVD,2984名(86.4%)没有PVD。结果显示,相比安慰剂,从基线到第510天,有PVD患者使用inclisiran后平均降低LDL-C水平48.9%,无PVD患者则为51.5%。

  目前,大型心血管结局试验已证实了两种单克隆抗体PCSK9抑制剂(阿利西尤单抗、依洛尤单抗)在降低心血管风险方面的作用。Inclisiran所获得的LDL-C 50%的降低幅度,是否能带来心血管终点事件的下降?这个问题将由ORION-4研究来为我们揭晓。ORION-4研究是全球III期临床研究,计划入组15000例ASCVD患者,随访5年,并将以心血管终点事件为观察指标。其结果将有助于确定Inclisiran使用导致的LDL-C降低是否可转化为心血管风险和MACE的降低。如果发现在即将达标的CVD患者中,进行强化降脂治疗较保守降脂治疗可进一步获益,则或有助于解决临床惰性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:INCLISIRAN/LEQVIO是用于降低低密度脂蛋白胆固醇的小干扰核酸疗法?

  更多药品详情请访问  Inclisiran  https://www.kangbixing.com/


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(责任编辑:康必行-小雪)
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