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比美替尼/贝美替尼(BINIMETINIB)治疗胆道肿瘤显示出怎样的效果?

时间:2022-05-30 09:17 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       比美替尼是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂,并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶(化疗)对胆道肿瘤具有协同作用。

  该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究,旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者, 试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者,其中剂量递增组为9例,队列扩展组为25例,其中25例患者(73.5%)患者经过一线治疗,9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。

  1、剂量递增部分(n=9例)

  作为标准3 + 3设计进行:

  DL1: 比美替尼(15mg)联合卡培他滨(1000mg/m2 );

  DL2: 比美替尼(30mg)联合卡培他滨(1000mg/m2 );

  DL3: 比美替尼(30mg)联合卡培他滨(1250mg/m2 )

  主要研究终点是确定最大耐受剂量(MTD),次要研究终点包括确定剂量限制毒性(DLT)、RP2D和安全性。

  试验结果:DL3剂量安全可行,比美替尼(30mg)联合卡培他滨(1250mg/m2 )

  作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用

  2、队列扩展部分(n=25例)

  基于剂量递增部分结果的作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用。

  在第1-14天,比美替尼(30 mg,每天给药两次)和卡培他滨(1250 mg/m2),3周算一个疗程。

  主要研究终点是确定3个月无进展生存率,次要研究终点是客观反应率(ORR)、反应持续时间、疾病控制率(DCR)、PFS, OS, 安全性、生活质量(QOL)和生物标志物定量。

比美替尼

  试验结果(n=34):

  1、ORR:20.6% (95%CI,7.0-34.2)。

  2、DCR:76.5% (95%CI,62.2-90.8)。

  其中分别有7名患者(20.6%)和19名患者(55.9%)表现出部分缓解和疾病稳定。

  3、mPFS:4.1个月(95%CI,2.8-5.7) ,3个月PFS率为64.0%,

  4、mOS:7.8个月 (95%CI,5.9–12.2)

  使用比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗患者的PFS和OS不存在显著差异,都能取得相应的疗效。(p = 0.064, p = 0.796,)

  5、RAS/RAF/MEK/ERK通路突变疗效更高

  RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的患者对治疗的反应明显好于野生型(40.0%VS12.5%)

  在34名受试者中,有26人(76.5%)使用NGS技术获得了基因组序列信息。其中10例(38.5%)发现了RAS/RAF/MEK/ERK通路的遗传改变。 其中7例患者出现KRAS突变,1例患者出现NRAS突变,2例患者出现MEK突变。突变型患者也显示更长的PFS(5.4个月对3.5个月),尤其是OS(10.8个月对5.9个月)来说,突变型患者相较于野生型延长将近一倍。

  6、肿瘤缩小:73.5%

  25名患者经历了任何级别的肿瘤缩小,平均反应持续时间为4.7个月(95%CI,2.4-7.0)。

  7、IL-6高浓度(>10.3pg/ml)vs低浓度(≤10.3pg/ml),疗效较差

  mPFS:2.6 vs 5.1个月 (p = 0.025)

  mOS:5.5 vs 10.8个月(p = 0.033)

  基线白介素6水平较高的患者PFS和OS明显较短,或许可以作为评估疗效的一项指标。

  8、不良反应可控且可逆

  大多数不良事件都是可以控制的可逆的。剂量递增部分(n = 9):中性粒细胞减少症(n = 1)和一个血小板减少症(n = 1),但没有出现DLT。在整个人群中最常见的不良事件(n = 34):口腔炎(61.7%)、水肿(50.0%)、恶心(41.2%)、丘疹性脓疱疹(41.2%), 手掌-足底感觉异常综合征(41.2%)和疲劳(41.2%),只有一名患者出现4级毒性(低钾血症),没有眼部相关的不良事件。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

  更多药品详情请访问  比美替尼  https://www.kangbixing.com/drug/beimeitini/


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(责任编辑:康必行-小雪)
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