2020年6月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布授予小细胞肺癌新药鲁比卡丁的新药优先审批申请（NDA），治疗含铂治疗后进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。50％至70％的SCLC患者对初始化疗有反应，但不幸的是，大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药，如果鲁比卡丁获得批准，这将成为30年来小细胞肺癌的首个新化疗方案。此次优先审批基于II期篮子试验（NCT02454972），该研究结果也荣登国际顶级期刊《柳叶刀》。

　　II期篮子试验（NCT02454972）在2015年10月至2018年10月共纳入了105名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者，年龄>18岁，中位年龄为60岁，36％的患者的ECOG评分为0；56.2％的分数为1，7.6％的分数为2。对于先前铂类疗法的效果，有8.6％的患者达到了完全缓解(CR)，而66.7％的患者经历了部分缓解（PR）。其中有57％（n = 60）为铂敏感型患者（定义为中位无化疗间隔时间≥90天），43％（n = 45）为铂耐药型患者（定义为中位无化疗间隔时间<90天）。入组患者接受鲁比卡丁（3.2 mg/m2）单药治疗，每3周接受一次1小时静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为RECIST v 1.1标准的总缓解率（ORR）、疗效和安全性等。

　　结 果

　　（1）经鲁比卡丁治疗患者ORR为35.2%（95%CI 26.2%-45.2%），疾病控制率（DCR）为68.6%（95％CI，58.8％-77.3％），中位应答持续时间（DOR）为5.3个月（95％CI，4.1-6.4）。

　　（2）患者中位无进展生存期（PFS）为3.9个月（95％CI，2.6-4.6），而6个月PFS率为33.6％（95％CI，24.0-43.1）。在中位随访17.1个月时，经Lurbinectin治疗患者的中位总生存期（OS）为9.3个月（95％CI，6.3-11.8）；12个月OS率为34.2％（95％CI，23.2-45.1）。

　　（3）亚组分析显示，鲁比卡丁治疗铂敏感和铂耐药的疗效不同。在对铂敏感的患者中，使用鲁比卡丁的缓解率更高。在铂敏感患者中，ORR为45％，而铂耐药患者的ORR为22.2％。此外，铂敏感患者中，PFS的中位数为4.6个月（95％CI，3.0-6.5），6个月的PFS率为44.6％（95％CI，31.2-57.9）；而铂耐药患者中，中位PFS为2.6个月（95％CI，1.3-3.9），6个月PFS率为18.8个月（95％CI，6.8-30.9）。铂敏感患者中位OS为11.9个月（95％CI，9.7-16.2），而铂耐药患者为5.0个月（95％CI，4.1-6.3）。

　　（4）在安全性方面，据报道不良事件（AE）发生率为84.8％，其中，最常见的1/2级AE包括疲劳（51.4％），恶心（32.4％），食欲下降（21.0％），呕吐（18.1％），腹泻（12.4％），便秘（9.5％）和中性粒细胞减少症（ 5.7％）。

　　共有34.3％的患者报告AE≥3级。最常见的3/4级AE是血液学异常，包括贫血（9％），白细胞减少症（29％），中性粒细胞减少症（46％）和血小板减少症（7％）。AE相关的停药，剂量延迟和剂量减少患者比例分别为1.9％，22.1％和26.3％。没有报道与AE相关的死亡。

　　从目前公布的鲁比卡丁的数据来看，35.2%的ORR为和68.6%的DCR结果令人欣慰，毕竟当SCLC复发时，几乎没有更好的治疗选择。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康(Topotecan)是惟一被 NCCN 及FDA 推荐用于无化疗间隔时间超过60天患者的二线治疗药物。但是，由于相关的血液学毒性和相对温和的临床获益（应答率范围为5％至24％，中位总生存期（OS）仅为6至8个月，五年生存率仅为2%），并不足以满足患者的需求。

　　鲁比卡丁是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，鲁比卡丁可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。

　　尽管没有进行与拓扑替康对比的研究试验，但也II期篮子试验也显示出了鲁比卡丁作为SCLC患者二线治疗替代方案的潜力。根据目前获批的二线治疗方案，鲁比卡丁极有可能进入最新的NCCN（美国国立综合癌症网络）SCLC指南。我们期待这款药物能够顺利获批上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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