阿泊替尼是一种口服的、强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，其对KITD816V和PDGFRAD842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。其作用机制上的优势，主要体现在以下两个方面：

　　阿泊替尼有效结合激酶活性构象，可以克服伊马替尼耐药

　　针对GIST的TKI主要包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅱ型TKI与激酶非活性构象结合，包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼，非活性构象的激酶对伊马替尼耐药后，构象平衡向活性构象转移，导致与Ⅱ型TKI抑制剂无法结合或结合不牢。而阿泊替尼，主要与激酶活性构象结合的Ⅰ型TKI抑制剂，可以有效解决伊马替尼耐药后的治疗问题。

　　阿泊替尼是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂

　　临床前研究证实，阿泊替尼对KITD816V和PDGFRAD842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。此外，阿泊替尼还可以有效抑制KIT和PDGFRA的自磷酸化：可以抑制KIT驱动的细胞系的下游信号传导，并在KIT驱动的疾病模型中显示出抗肿瘤活性。

　　在NAVIGATORⅠ期研究的剂量爬坡和剂量扩展队列中，共入组了56例PDGFRAD842V突变患者，分别接受阿泊替尼＜300mg、300mg、400mg治疗。所有剂量组患者汇总分析显示，阿泊替尼的ORR达到91%；不同剂量组的ORR相似；其中接受300mg起始剂量的患者，ORR达到96%。单独分析5例既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，接受阿泊替尼300/400mg治疗，2例取得CR,3例取得部分缓解（PR）。与此同时，治疗有效的患者可以取得长期的疾病控制，接受300/400mg治疗的患者，中位缓解持续时间（DOR）达到22个月，中位PFS达到24个月，中位OS尚未达到；36个月的PFS率和OS率分别为34%和71%。安全性分析显示，阿泊替尼300mg/400mg用于D842V突变患者的安全性与NAVIGATOR研究总体人群的安全性相似。

　　总体而言，阿泊替尼填补了PDGFRA18外显子突变，尤其是D842V突变患者无药可用的空白。对于该类突变患者而言，阿泊替尼可用于全线治疗。与此同时，阿泊替尼也为晚期GIST患者后线治疗带来新希望，高缓解率可以为晚期患者带来再次手术的机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)改善了胃肠道间质瘤患者的无进展生存期？

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