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索托拉西布(sotorasib/AMG 510)治疗有KRAS p.G12C突变的肺癌的效果好吗?

时间:2022-06-05 09:51 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       近年来,非小细胞肺癌治疗领域取得了长足进展,死亡率大幅下降。这一进展在很大程度上归功于晚期NSCLC全身治疗方案的改进,包括对于携带特定致癌驱动突变的患者,靶向治疗获得批准,对于未携带可作为靶点的驱动突变的患者,检查点抑制剂(单药治疗或联合化疗)获得批准。

  然而,接受二线或后续治疗的晚期NSCLC患者的预后仍不能令人满意,此类患者接受化疗或检查点抑制剂治疗后,仅6%~20%达到缓解,中位无进展生存期仅2~4个月7-10。对于接受铂类化疗和检查点抑制剂后发生疾病进展的患者,多西他赛化疗(联合或不联合抗血管生成治疗)或培美曲塞单药治疗仍是标准治疗。

  索托拉西布(sotorasib)在一项1期研究中对携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出抗癌活性,而且对非小细胞肺癌(NSCLC)患者亚组的抗癌活性尤其有前景。在单组2期试验中,科研人员研究了口服索托拉西布(每日一次,每次960 mg)对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解(完全或部分缓解)。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定)、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

索托拉西布

  在本试验纳入的126例患者中,大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂治疗。根据集中审核结果,124例患者在基线时有可测量病变,并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解,其中4例(3.2%)完全缓解,42例(33.9%)部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月,100例患者达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月,中位总生存期为12.5个月。126例患者中有88例发生了与治疗相关的不良事件,其中25例发生了3级事件,1例发生了4级事件。本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。在此项2期试验中,索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益,且无新的安全信号。

  研究发现25%~30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)激活突变,这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群,标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。

  KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶(GTP酶),它受到细胞外刺激时,可在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合态和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合态之间循环,以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式,导致与GTP结合的KRAS浓度异常高,造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级,GTP的细胞内浓度高,而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋(binding pocket)(这将导致直接KRAS靶向疗法失败),这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年,直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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