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维罗非尼/佐博伏(VEMURAFENIB)治疗携带BRAF突变的结直肠癌患者的研究数据

时间:2022-06-10 13:33 来源:药品咨询 作者:康必行-小玲

  约有5%-8%的转移性结直肠癌患者携带BRAF(V600E)突变。携带BRAF突变的结直肠癌(CRC)患者预后非常差,中位生存期仅仅12个月。尽管BRAF抑制剂维罗非尼在黑色素瘤中显示出了里程碑式的活性,但是在CRC患者中并未很好的体现出来。

  本研究目的是研究威罗菲尼对携带BRAF突变的结直肠癌(CRC)患者的疗效,探索患者对治疗的反应和潜在的生物学预测标志物。队列非盲试验研究,21位携带BRAFV600E突变的转移性CRC患者(20位大肠癌,一位直肠癌;11位男性患者,10位女性患者);维罗非尼应用剂量依据治疗黑色素瘤的Ⅱ期试验中的剂量,960 mg ,一日两次;28天一个周期持续给药;

维罗非尼

  21位携带BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者,其中20位大肠癌患者,1位直肠癌;11位男性患者,10位女性患者;年龄从38-91岁,中位年龄68;19位高加索人,2位亚洲人;21位患者全部接受过外科手术治疗,20位接受过化疗,2位接受过放疗;20位化疗患者仅仅三人出现部分药物响应。

  结果显示,维罗非尼单药并没有在这类患者中表现出显著的临床活性:仅一位患者表现部分响应,其他7位患者表现稳定的疾病进展(实体瘤疗效评价标准);中位无进展生存为2.1个月,中位总生存为7.7个月。

  患者突变表型如微卫星不平衡,CG岛甲基化,PTRN缺失,EGFR表达,拷贝数变异等均未带来临床受益;与之前预期相反,同时检测到KRAS和NRAS存在低频率突变(突变频率中位值为0.21%),提示了获得性维罗非尼耐药的一种可能的机制。

  PI3K信号的激活有可能通过EGFR反馈激活对BRAF抑制剂耐药,因此拓展队列中的患者都进行了总EGFR表达评估。在拓展队列中,未观察到总EGFR表达与临床活性相关。但是同时检测到KRAS和NRAS存在低频率突变,提示了获得性维罗非尼耐药的一种可能的机制。

  BRAF抑制剂维罗非尼在黑色素瘤中显示出了良好的活性,但是在转移性结直肠癌患者中并未变现出较好的疗效。前临床数据显示结肠癌中,BRAFV600E抑制剂能引发迅速的EGFR反馈激活,而这使肿瘤细胞可以继续增殖。在黑色素瘤细胞中之表达较低水平的EGFR,且并不受该反馈激活的影响。因此,维罗非尼不能充分抑制MAPK通路有可能是其在治疗CRC时缺乏临床活性的原因,这也为联用BRAF治疗和EGFR治疗提供了理论基础。这项Ⅱ期治疗CRC的临床试验结果,将在指导依据肿瘤基因设计的篮子试验方面,产生重大的影响。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小玲)
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