替尔泊肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂，其将2种促胰岛素的作用整合支一个单分子中，通过双重作用机制激活参与血糖控制的激素受体--GIP和GLP-1两种肠促胰素受体。它通过每周一次皮下注射给药，达到控制血糖目标。今年5月，Tirzepatide作为“first-in-class”药物获得美国FDA批准上市，是近十年来推出的首个新一代糖尿病药物。

　　目前风头最劲的新型降糖减重药莫过于司美格鲁肽，司美格鲁肽是在2021年进入中国的，获批的适应症也是2型糖尿病。根据米内网国内样本医院终端销售数据，2022年H1司美格鲁肽销售额就已经达到1.31亿元，十分惊人。而替尔泊肽在三期临床头对头试验中击败司美格鲁肽，之后势必会成为降糖减重领域的有力竞争者。

　　在SURPASS-2(NCT03987919)研究中，比较了替尔泊肽5 mg(N=470)、10 mg(N=469)和15 mg(N=469)与司美格鲁肽1 mg(N=468)的有效性和安全性。

　　结果显示，相较于基线糖化血红蛋白（A1C）水平（8.3%），接受替尔泊肽治疗的患者A1C平均降低了2.0%（5mg）、2.2%（10mg）和2.3%（15mg），而司美格鲁肽平均降低1.9%；减重方面，相较于94 kg的基线体重，替尔泊肽使受试者平均减重8 kg(5 mg)、10 kg(10 mg)和11 kg(15 mg)，而司美格鲁肽为6 kg。另外在其他试验中表现出比德谷胰岛素、甘精胰岛素、联合基础胰岛素等更好的效果。

　　本试验SURMOUNT-1评估了替西帕肽在肥胖或超重但没有糖尿病的成年人中的疗效和安全性。

　　SURMOUNT-1试验是一项在9个国家119个中心的临床3期随机双盲，安慰剂对照的临床试验设计。主要选择年满18岁，体重指数（BMI）为30或以上，或BMI为27及以上且至少有一项体重相关并发症（例如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病），以及报告一项或多项通过控制饮食减肥失败的人有资格参与。主要排除标准是糖尿病、筛选前90天内体重变化超过5公斤、先前或计划进行的肥胖手术治疗，以及筛选前90天内使用促进体重减轻的药物治疗。

　　经过2周的筛选期后，参与者以1:1:1:1的比例随机分配接受5 mg、10 mg或15 mg剂量的Tirzepatide或安慰剂，每周一次皮下给药，持续72周生活方式干预的辅助手段。生活方式干预包括由营养师或合格的医疗保健专业人员提供的定期生活方式咨询课程，以帮助受试者坚持健康、均衡的膳食，每天热量不足500卡路里，每周至少进行150分钟的体育锻炼。

　　共同主要终点是体重从基线到第72周的百分比变化以及第72周时体重减轻5%或更多。关键的次要终点包括第72周体重减轻10%或更多、15%或更多和20%或更多；从基线到第20周的体重变化；以及从基线到第72周的腰围、收缩压、空腹胰岛素和血脂水平以及SF-36的身体功能评分的变化。在接受双能X射线吸收测定法的255名参与者的亚组中评估了从基线到第72周的总体脂肪量百分比变化。

　　通过计算，需要2400名受试者的样本量将提供大于90%的有效功效来证明相对于共同主要终点，替西帕肽（10毫克、15毫克或两者兼有）优于安慰剂，每个终点都在两个显著性水平为0.025。样本量计算假设与安慰剂相比，替西帕肽（10毫克、15毫克或两者）在72周时平均体重减轻百分比与基线相比至少有11个百分点的差异，常见的标准偏差为10%,辍学率为25%。

　　结果表明，该试验于2019年12月至2022年4月进行，包括2539名参与者。总体而言，86.0%的参与者完成了主要试验治疗期（替尔泊肽tirzepatide组为88.4%至89.8%，安慰剂组为77.0%），81.9%的参与者坚持治疗或安慰剂分配（tirzepatide组为83.5%至85.7%组和安慰剂组73.6%）。5 mg、10 mg和15 mg替西帕肽组因不良事件而中断治疗的比例分别为4.3%、7.1%和6.2%，安慰剂组为2.6%。

　　不同治疗组的人口统计学和临床基线特征通常相似。参与者的平均年龄为44.9岁；大多数是女性（67.5%）和白人（70.6%）；平均体重104.8公斤，平均体重指数38.0，平均腰围114.1厘米；94.5%的参与者的BMI为30或更高。参与者报告肥胖的平均持续时间为14.4年；40.6%在基线时有前驱糖尿病，近三分之二有一种或多种体重相关并发症。

　　相对于安慰剂，tirzepatide的相应估计治疗差异为-13.5个百分点（95%CI，-14.6至-12.5）、-18.9个百分点（95%CI，-20.0至-17.8）和-20.1个百分点（5-mg、10-mg和15-mg剂量的百分比95%CI，分别为-21.2至-19.0）。

　　从治疗效果来看，在72周时，在5 mg、10-mg和15-mg替西帕肽组的受试者体重减轻了5%及以上达到85%（95%CI，82至89）、89%（95%CI，86至92）和91%（95%CI，88至94），而安慰剂组仅为35%（95%CI，30至39）（P<0.001与安慰剂的所有比较）。

　　与安慰剂相比，tirzepatide组总体脂肪量平均减少33.9%，安慰剂组减少8.2%，与安慰剂相比，估计治疗差异为-25.7个百分点（95%CI，-31.4至-20.0）。接受双能X线吸收测定法的参与者（疗效估计包括亚组中255名参与者中的160名，他们在基线和第72周都有可评估的数据）。tirzepatide组的总脂肪量与总瘦肉量的比值（从基线的0.93到第72周的0.70）比安慰剂组（从0.95到0.88）下降更多。

　　而且安全性相当良好。

　　这项研究结果表明，肥胖的成年人在服用10毫克和15毫克剂量的替西帕肽时平均体重分别减轻了19.5%和20.9%，而安慰剂组体重减轻了3.1%（治疗方案估计）。与其他3期临床试验中报告的结果相比，这是一种抗肥胖药物治疗后体重减轻的异常显着程度。鉴于tirzepatide既是GIP受体又是GLP-1受体激动剂，我们推测靶向与能量稳态有关的多种内源性营养刺激激素途径可能具有额外的益处。

　　Tirzepatide替尔泊肽的降糖作用是通过改善β细胞功能的多个方面来实现的，包括β细胞葡萄糖敏感性和ISR，以及胰岛素敏感性，从而显著降低空腹和餐后血糖。2022年5月，替尔泊肽获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。FDA也批准了替尔泊肽减重的适应证进入快速通道审批程序。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：替尔泊肽(TIRZEPATIDE)可改善成人2型糖尿病患者血糖控制并减重？

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