阿培利司（BYL719）由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为阿培利司，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。阿培利司是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。

　　阿培利司是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂，用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗。阿培利司临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍；表现出很好的耐药性；PIK3CA突变是阿培利司灵敏性的最佳阳性预测因子。

　　诺华宣布了一个振奋人心的三期临床试验结果：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月）。

　　这是一项入组了572名患者的随机、双盲、安慰剂对照临床III期试验SOLAR-1 (NCT02437318)。受试者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香酶基抑制剂治疗中或治疗后乳腺癌进展或复发，其中341名乳腺癌患者携带PIK3CA突变。

　　在341名携带PIK3CA突变的患者中，169名患者接受了Alpelisb+氟维司群治疗，172名患者接受安慰剂+氟维司群治疗。结果显示，Alpelisb联合氟维司群治疗延长了PIK3CA突变患者的无进展生存期（11.0个月VS. 5.7个月），Alpelisb联合氟维司群的总缓解率优于安慰剂联合氟维司群（35.7% VS. 16.2%）。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者阿培利司未显示出治疗效果。阿培利司可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。

　　乳腺癌是最常见于女性的一种癌症，超过70%的乳腺癌是HR+/HER2-乳腺癌，大约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变。不过，研究表明，PIK3CA突变与乳腺癌的其他预后/临床特征包括组织学亚型，HR表达、Her2/neu受体状态、腋窝淋巴结阳性、肿瘤分级和/或分期无关。

　　PI3K是一类异二聚体脂质激酶，由催化亚基和调节亚基组成，所述亚基由独立的基因编码。PI3K是细胞生长、凋亡和转化的重要调节剂。PI3K系列分为三大类（I、II、III），其中IA类PI3K由催化亚基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和调节亚基p85组成。特别地，PI3Kα因为高频率PIK3CA（编辑PI3Kα蛋白的基因）突变在肿瘤发生中起重要作用。PI3Kα与癌症有关的发现始于一项1995年的基因功能研究，该研究同时发现PIK3CA突变会活化肿瘤。

　　PI3K的活化导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）产生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）。当PI3K被生长因子结合受体酪氨酸激酶（RTK）和PIP3激活后，便产生调节许多细胞功能的各种下游途径，包括参与肿瘤发展的细胞功能。

　　编码PI3Kα的基因PIK3CA作为一种原癌基因在癌症中高频突变，研究表明，平均15%的癌症会发生PIK3CA突变，其中26%的乳腺癌会发生PIK3CA突变。PIK3CA突变导致PI3K过度活化，促进肿瘤增殖、转移和侵袭，导致不良预后。因此，特异性PI3Kα抑制剂是药物开发的理想目标。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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